【摘要】 目的：觀察舒格利單抗聯(lián)合吉西他濱+順鉑（GP）方案治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）對患者細(xì)胞生長因子與腫瘤標(biāo)志物表達的影響，旨在為臨床NSCLC患者的治療新方案提供科學(xué)參考。方法：采用隨機數(shù)字表法將2022年5月—2023年5月贛州市贛縣區(qū)人民醫(yī)院收治的80例NSCLC患者分為對照組和研究組，每組40例。對照組采取GP方案，研究組采取GP方案聯(lián)合舒格利單抗。對比兩組近期療效、腫瘤標(biāo)志物[癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCCA）、細(xì)胞角蛋白19片段（Cyfra21-1）]及細(xì)胞生長因子[血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）]和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：研究組客觀緩解率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）；兩組疾病控制率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療前，兩組CEA、CA125、SCCA、Cyfra21-1、VEGF、bFGF對比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，研究組CEA、CA125、SCCA、Cyfra21-1、VEGF、bFGF均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）；兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：與單純GP方案相比，舒格利單抗聯(lián)合GP方案可提高NSCLC患者近期療效，改善腫瘤標(biāo)志物與細(xì)胞生長因子表達，安全性佳。

【關(guān)鍵詞】 非小細(xì)胞肺癌 舒格利單抗 腫瘤標(biāo)志物 細(xì)胞生長因子

Effects of Sugemalimab Combined with GP Regimen on Cell Growth Factors and Tumor Markers in Patients with Non-small Cell Lung Cancer/LONG Tengfei. //Medical Innovation of China， 2024， 21（33）： 0-070

[Abstract] Objective： To observe the effects of Sugemalimab combined with Gemcitabine + Cisplatin （GP） regimen on the expression of cell growth factors and tumor markers in patients with non-small cell lung cancer （NSCLC）， in order to provide scientific reference for the new treatment regimen for clinical NSCLC patients. Method： A total of 80 patients with NSCLC admitted to Ganxian District People's Hospital of Ganzhou City from May 2022 to May 2023 were divided into control group and study group by random number table method， with 40 cases in each group. The control group received GP regimen， and the study group received GP regimen combined with Sugemalimab. The short-term effect， tumor markers [carcinoembryonic antigen （CEA）， carbohydrate antigen 125 （CA125）， squamous cell carcinoma antigen （SCCA）， cytokeratin 19 fragment （Cyfra21-1）] and cell growth factors [vascular endothelial growth factor （VEGF）， basic fibroblast growth factor （bFGF）] and the occurrence of adverse reactions were compared between the two groups. Result： The objective remission rate of the study group was higher than that of the control group， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. There was no significant difference in disease control rate between the two groups （Pgt;0.05）. Before treatment， there were no significant differences in CEA， CA125， SCCA， Cyfra21-1， VEGF and bFGF between the two groups （Pgt;0.05）. After treatment， CEA， CA125， SCCA， Cyfra21-1， VEGF and bFGF in study group were lower than those in control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of total adverse reactions between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： Compared with GP regimen alone， Sugemalimab combined with GP regimen can improve the short-term effect of patients with NSCLC， improve the expression of tumor markers and cell growth factors， and have good safety.

[Key words] Non-small cell lung cancer Sugemalimab Tumor markers Cell growth factors

First-author's address： Department of Oncology， Ganxian District People's Hospital of Ganzhou City， Ganzhou 341100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.33.016

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者整體生存率低且復(fù)發(fā)風(fēng)險高，吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP）是治療NSCLC的常用方案之一，可延長患者生存期，但有研究指出，單純采取GP化療方案的治療效果不理想，患者5年生存率不足20%[1]，故如何提高患者生存率、促進良性預(yù)后尤為必要。舒格利單抗是程序性死亡受體配體1（PD-L1）的單克隆抗體，可選擇性結(jié)合PD-L1，阻止癌細(xì)胞的PD-L1結(jié)合T細(xì)胞程序性死亡受體1（PD-1），有助于機體免疫系統(tǒng)抗腫瘤作用恢復(fù)并持續(xù)發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[2-3]。目前已有研究證實PD-1免疫療法與常規(guī)化療在抗腫瘤免疫中存在協(xié)同作用，但有關(guān)舒格利單抗治療NSCLC的研究較少[4]。鑒于此，本研究將重點觀察舒格利單抗聯(lián)合GP方案對NSCLC患者細(xì)胞生長因子與腫瘤標(biāo)志物的影響，具示如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取贛州市贛縣區(qū)人民醫(yī)院2022年5月—2023年5月收治的80例NSCLC患者為研究對象。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：NSCLC診斷參照文獻[5]《肺癌篩查與管理中國專家共識》，經(jīng)病理檢查確診；卡氏評分≥70分。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：伴遠處轉(zhuǎn)移；伴精神疾患；美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分≥3分；存在化療耐藥；伴嚴(yán)重感染、活動性出血等。采用隨機數(shù)字表法分組，對照組和研究組各40例。本研究已取得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，納入患者及其監(jiān)護人均自愿并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 對照組 GP方案：第1天，順鉑注射液（生產(chǎn)廠家：廣東嶺南制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20183341，規(guī)格：10 mL︰10 mg）75 mg/m2+

500 mL氯化鈉注射液（生產(chǎn)廠家：青島首和金海制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H37022617，規(guī)格：500 mL︰4.5 g）靜滴，1次/d；第1、8天，注射用鹽酸吉西他濱（生產(chǎn)廠家：北京協(xié)和藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20103523，規(guī)格：0.2 g）1 000 mg/m2+250 mL氯化鈉注射液（生產(chǎn)廠家：青島首和金海制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H37022616，規(guī)格：250 mL︰2.25 g）靜滴，1次/d。治療期間嚴(yán)密觀察患者生命體征、腎功能、有無過敏反應(yīng)等，21 d為1個周期，連續(xù)治療4個周期。

1.2.2 研究組 舒格利單抗注射液[生產(chǎn)廠家：無錫藥明生物技術(shù)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20210053，規(guī)格：600 mg（20.0 mL）/瓶]：第1天，舒格利單抗1 200 mg靜滴，21 d為1個周期，1個周期1次，治療至不可耐受藥物不良反應(yīng)或疾病進展。同時應(yīng)用GP方案治療，給藥方法與對照組相同。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）近期療效。治療4個周期后，依據(jù)RECIST 1.1版評估。完全緩解：所有靶病灶消失，全部病理淋巴結(jié)短直徑縮小至lt;10 mm；部分緩解：靶病灶直徑之和較基線水平減少至少30%；疾病穩(wěn)定：靶病灶直徑之和減少未達部分緩解，增加未達疾病進展；疾病進展：靶病灶直徑之和增加至少20%，或出現(xiàn)新病灶[6]?？陀^緩解率=完全緩解率+部分緩解率，疾病控制率=完全緩解率+部分緩解率+疾病穩(wěn)定率。（2）腫瘤標(biāo)志物及細(xì)胞生長因子。采集兩組治療前、治療4個周期后的空腹血5 mL，以3 500 r/min、半徑8 cm，離心10 min后，用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCCA）、細(xì)胞角蛋白19片段（Cyfra21-1）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）。（3）不良反應(yīng)：對比兩組血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、口腔黏膜炎、胃腸道反應(yīng)等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 24.0軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料均經(jīng)Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗，以（x±s）表示符合正態(tài)分布的計量資料，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料用率（%）表示，采用字2檢驗。檢驗水準(zhǔn)α=0.05，Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

對照組男23例，女17例；年齡45～63歲，平均（53.12±3.05）歲；鱗癌20例，非鱗癌20例；臨床分期：ⅢA 15例、ⅢB 15例、ⅢC 10例。研究組男22例，女18例；年齡42～66歲，平均（53.23±3.11）歲；鱗癌18例，非鱗癌22例；臨床分期：ⅢA 16例、ⅢB 16例、ⅢC 8例。兩組患者上述基線資料對比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 兩組近期療效比較

研究組客觀緩解率高于對照組（Plt;0.05）；兩組疾病控制率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。見表1。

2.3 兩組腫瘤標(biāo)志物及細(xì)胞生長因子比較

治療前兩組CEA、CA125、SCCA、Cyfra21-1、VEGF、bFGF對比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組CEA、CA125、SCCA、Cyfra21-1、VEGF、bFGF均較治療前下降，且研究組CEA、CA125、SCCA、Cyfra21-1、VEGF、bFGF均低于對照組（Plt;0.05）。見表2。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.058，P=0.809），見表3。

3 討論

GP方案治療NSCLC的機制在于：通過結(jié)合機體DNA，干擾癌細(xì)胞DNA復(fù)制和癌細(xì)胞有絲分裂，同時抑制癌病灶新生血管生長，截斷病灶組織的營養(yǎng)支持與血流供應(yīng)，最終導(dǎo)致癌病灶壞死、凋亡，取得治療效果。但需注意的是，患者化療后體內(nèi)免疫平衡失衡，癌病灶免疫快速逃逸，癌細(xì)胞可能趁機擴散，患者治療后復(fù)發(fā)風(fēng)險高，其次免疫功能下降，化療不良反應(yīng)也會顯著增加，諸多患者難以耐受，最終無法取得預(yù)期治療效果[7-8]。故在此基礎(chǔ)上聯(lián)合可實施的輔助性干預(yù)手段，最大程度確保治療效果尤為必要。

近年來免疫檢查點抑制劑突破了腫瘤原有治療模式，成為現(xiàn)階段諸多惡性腫瘤的聯(lián)合治療方案，且取得了一定進展[9]。免疫檢查點是一組可調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的免疫抑制分子。PD-L1主要在癌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞膜的蛋白上表達，是可用于預(yù)測不同類型腫瘤患者免疫阻斷療法效果的敏感性指標(biāo)，而舒格利單抗作為抗PD-L1單克隆抗體，可拮抗T細(xì)胞活化與增殖，參與負(fù)免疫調(diào)控，最終達到殺滅癌細(xì)胞目的[10-12]。本研究結(jié)果中，研究組客觀緩解率較高，治療后研究組血清CEA、CA125、SCCA、Cyfra21-1、VEGF、bFGF水平均較對照組低，提示舒格利單抗與GP方案聯(lián)合治療NSCLC患者的近期效果良好。分析原因可能為：（1）舒格利單抗通過抗體Fab段競爭性結(jié)合癌細(xì)胞表面PD-L1，截斷PD-1/PD-L1通路，抑制T細(xì)胞信號，強化T細(xì)胞抗腫瘤功效[13-14]。（2）經(jīng)抗體Fc段與巨噬細(xì)胞表面Fcγ受體結(jié)合，抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用被激活，繼而誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞殺滅癌細(xì)胞，增強抗癌效果，改善腫瘤標(biāo)志物及細(xì)胞生長因子表達[15-17]。（3）GP聯(lián)合舒格利單抗治療的優(yōu)勢在于，GP化療除直接殺滅病灶細(xì)胞外，還可正向調(diào)節(jié)機體抗腫瘤的免疫應(yīng)答反應(yīng)，提高癌細(xì)胞對免疫檢查點抑制劑的敏感性，而免疫檢查點抑制劑又可使細(xì)胞內(nèi)PD-L1表達下降，繼而增加機體對GP化療的敏感性，二者如此形成相互促進、協(xié)同的功效，最終達到提高治療效果的目的[18-19]。吳志麗等[20]研究中通過對比單純采取培美曲塞和卡鉑的一線治療和在此基礎(chǔ)上聯(lián)合舒格利單抗治療的晚期非鱗NSCLC患者的近期療效、不良反應(yīng)等指標(biāo)，結(jié)果顯示一線治療聯(lián)合舒格利單抗治療的近期效果確切，更利于降低腫瘤標(biāo)志物表達，且不良反應(yīng)未明顯增加，本研究結(jié)果與之相似。本研究還顯示，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率與疾病控制率對比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，造成這一結(jié)果的原因可能與納入樣本量小有關(guān)，同時也提示GP聯(lián)合舒格利單抗，在保證近期療效的前提下，不會額外增加患者不良反應(yīng)，但研究結(jié)論的可信度，還需未來擴大樣本量、延長隨訪時間以進一步論證。

綜上所述，舒格利單抗聯(lián)合GP方案治療NSCLC的近期效果明顯，利于改善患者腫瘤標(biāo)志物與細(xì)胞生長因子水平，安全性較高。

參考文獻

[1]陳磊，曹齊生，王玉琴，等.卡瑞麗珠單抗聯(lián)合GP化療在非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用價值[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2022，20（19）：92-95.

[2]郟博，王子平.免疫檢查點抑制劑治療肺癌新興生物標(biāo)志物研究進展[J].中國腫瘤臨床與康復(fù)，2023，30（5）：287-294.

[3]李家康，許靜妍，楊明意，等.舒格利單抗為同步或序貫放化療后不可切除的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者提供新的優(yōu)效的鞏固治療選擇[J].實用腫瘤雜志，2022，37（3）：215-220.

[4]李雪芹，張凡，李倩.免疫檢查點抑制劑同步化療治療非小細(xì)胞肺癌效果及對患者腫瘤標(biāo)志物和免疫細(xì)胞水平的影響[J].腫瘤研究與臨床，2023，35（2）：99-103.

[5]中國肺癌防治聯(lián)盟，中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會肺癌學(xué)組，中國醫(yī)師協(xié)會呼吸醫(yī)師分會肺癌工作委員會.肺癌篩查與管理中國專家共識[J].國外醫(yī)學(xué)：呼吸系統(tǒng)分冊，2019，39（21）：1604-1615.

[6] EISENHAUER E A，VERWEIJ J.11 New response evaluation criteria in solid tumors： RECIST guideline version 1.1[J].Eur J Cancer Suppl，2009，45（2）：228-247.

[7]宋召喜，王憲慧，劉偉新.納武利尤單抗聯(lián)合GP化療方案在非小細(xì)胞肺癌治療中的應(yīng)用[J].實用癌癥雜志，2022，37（1）：90-92.

[8] CONGEDO M T，NACHIRA D，BERTOLACCINI L，et al.

Multimodal therapy for synchronous bone oligometastatic NSCLC： the role of surgery[J].J Surg Oncol，2022，125（4）：782-789.

[9] WANG Q，SHEN X，CHEN G，et al.How to overcome resistance to immune checkpoint inhibitors in colorectal cancer： from mechanisms to translation[J].Int J Cancer，2023，153（4）：709-722.

[10]朱正飛，譚佩欣.GEMSTONE301：同步/序貫放化療后舒格利單抗鞏固治療可提高不可手術(shù)的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者的生存[J].循證醫(yī)學(xué)，2022，22（1）：4-7.

[11]蘇杭，王琳，韓晟.舒格利單抗鞏固治療Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌的藥物經(jīng)濟學(xué)評價[J].中國藥房，2023，34（13）：1606-1610.

[12] CINNANAMON E，PIKARAKY E.Combining immune checkpoint inhibitors with immunomodulators： lessons from different metastatic sites[J].Hepatology，2022，76（3）：561-563.

[13] SAKIN A，SAHIN S，YASAR N，et al.Prognostic impact of blood transfusion in patients with metastatic non-small cell lung cancer receiving chemotherapy-science direct[J].Lung Cancer，2019，9（133）：38-44.

[14] KANDA S，OHE Y，GOTO Y，et al.Five-year safety and efficacy data from a phase Ib study of nivolumab and chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer[J].Cancer Sci，2020，111（6）：1933-1942.

[15] SATOUCHI M，NOSAKI K，TAKAHASHI T，et al.First-line pembrolizumab vs chemotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer： KEYNOTE-024 Japan subset[J].Cancer Sci，2021，112（12）：5000-5010.

[16]王倩，鄭永法，戈偉.放療聯(lián)合免疫檢查點抑制劑在非小細(xì)胞肺癌中的協(xié)同作用[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2023，52（1）：5-7.

[17]劉思陽，曾康輝，揭光靈，等.免疫檢查點抑制劑在晚期肺癌治療中的臨床價值[J].循證醫(yī)學(xué)，2023，23（2）：119-124.

[18]吳亞運，佘明金.舒格利單抗治療惡性腫瘤的研究進展[J].癌癥進展，2023，21（2）：122-126.

[19]裴曉俊.甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合吉西他濱+順鉑化療對晚期非小細(xì)胞肺癌患者疾病緩解率及卡氏評分的影響[J].中國藥物與臨床，2020，20（8）：1349-1351.

[20]吳志麗，孫雪竹，盧虎生.舒格利單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑治療晚期肺癌患者的臨床研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2023，39（16）：2302-2305.

（收稿日期：2024-01-16） （本文編輯：陳韻）