【摘要】 目的：探討來曲唑結(jié)合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征（PCOS）合并不孕癥患者的效果分析。方法：選取2020年3月—2023年3月南平市第一醫(yī)院收治的PCOS合并不孕癥患者120例，按照信封抽取法對納入患者進(jìn)行分組，其中對照組（n=59，進(jìn)行來曲唑治療）、觀察組（n=61，進(jìn)行來曲唑結(jié)合二甲雙胍治療），均連續(xù)治療3個月經(jīng)周期，比較兩組卵泡發(fā)育結(jié)局、子宮內(nèi)膜容受性及血清缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平，并記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：觀察組卵泡直徑、優(yōu)勢卵泡數(shù)及自然妊娠率均高于對照組（Plt;0.05）。治療后，觀察組子宮內(nèi)膜厚度高于對照組，而平均卵巢體積、子宮動脈搏動指數(shù)（PI）、子宮動脈阻力指數(shù)（RI）及HIF-1α、VEGF水平均低于對照組（Plt;0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：來曲唑結(jié)合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征PCOS合并不孕癥能提高自然妊娠率，改善子宮內(nèi)膜容受性及相關(guān)因子水平，且安全性良好。

【關(guān)鍵詞】 多囊卵巢綜合征 不孕癥 二甲雙胍 來曲唑 子宮內(nèi)膜受容性

Analysis of the Effect of Letrozole Combined with Metformin in the Treatment of Polycystic Ovary Syndrome Complicated with Infertility Patients/WANG Yan， LUO Jiashou， WANG Xiaoyan. //Medical Innovation of China， 2024， 21（35）： -127

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Letrozole combined with Metformin in the treatment of polycystic ovary syndrome （PCOS） complicated with infertility patients. Method： A total of 120 patients with PCOS complicated with infertility admitted to the First Hospital of Nanping City from March 2020 to March 2023 were selected and divided into two groups according to envelope extraction method， including control group （n=59， Letrozole treatment） and observation group （n=61， Letrozole combined with Metformin treatment） were treated for 3 consecutive menstrual cycles. The outcome of follicle development， endometrial receptivity and serum hypoxia-inducing faction-1α （HIF-1α） and vascular endothelial growth factor （VEGF） levels were compared between the two groups， and the incidence of adverse reactions in both groups were recorded. Result： The follicle diameter， the number of dominant follicles and the rate of natural pregnancy of the observation group were higher than those of control group （Plt;0.05）. After treatment， the endometrial thickness in the observation group was higher than that in the control group， but the mean ovarian volume， uterine artery pulsatility index （PI）， uterine artery resistance index （RI）， HIF-1α and VEGF levels in the observation group were lower than those in the control group （Plt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： Letrozole combined with Metformin in the treatment of PCOS complicated with infertility can improve the natural pregnancy rate， endometrial receptivity and related factors， and it is safe.

[Key words] Polycystic ovary syndrome Infertility Metformin Letrozole Endometrial receptivity

First-author's address： Department of Obstetrics and Gynecology， First Hospital of Nanping City， Nanping 353000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.35.028

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome， PCOS）是女性常見內(nèi)分泌代謝紊亂疾病，近年來其發(fā)病率呈不斷遞增趨勢。卵巢呈多囊樣改變、持續(xù)無排卵，從而增加不孕癥的發(fā)生風(fēng)險，對患者身心健康造成嚴(yán)重不利影響。據(jù)報道，育齡期女性PCOS發(fā)病率為8%～13%，其中70%以上合并不孕[1]。藥物是PCOS合并不孕癥首選治療方法，其中來曲唑是臨床促進(jìn)排卵的一線用藥，抑制芳香化酶和雌激素在各個組織中的生物合成，起到促排卵作用。但部分患者單用來曲唑治療仍不能取得滿意效果。二甲雙胍能有效抑制人卵泡膜細(xì)胞中雄激素生成，穩(wěn)定血清性激素水平，一定程度上改善患者排卵、妊娠率[2-3]。既往文獻(xiàn)報道，來曲唑結(jié)合二甲雙胍在調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、改善卵巢功能方面具有重要作用[4-5]。但其具體作用機(jī)制尚不十分明確。因此，本研究旨在探討上述兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用治療PCOS合并不孕癥患者的療效及安全性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年3月—2023年3月南平市第一醫(yī)院收治的PCOS合并不孕癥患者120例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合PCOS合并不孕癥臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7]；（2）入組前無激素等藥物治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）生殖系統(tǒng)發(fā)育畸形；（2）輸卵管、子宮內(nèi)膜異位癥等其他因素引起的不孕癥；（3）合并其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病；（4）本研究用藥過敏；（5）肝腎等臟器功能嚴(yán)重?fù)p傷；（6）依從性差，不能配合規(guī)定服藥。按照信封抽取法對納入患者進(jìn)行分組，分為對照組（n=59）與觀察組（n=61）。患者均知情同意并簽署知情同意書，本研究經(jīng)南平市第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

1.2 方法

對照組：采用來曲唑治療，即于月經(jīng)來的第3～5天給予來曲唑（生產(chǎn)廠家：Novartis Pharma Schweiz AG，注冊證號：國藥準(zhǔn)字HJ20140149，規(guī)格：2.5 mg）口服，2.5 mg/次，1次/d，用藥5 d，連續(xù)治療3個月經(jīng)周期。觀察組：在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合二甲雙胍（生產(chǎn)廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20023370，規(guī)格：0.5 g）口服治療，0.5 g/次，2次/d，與餐同服，連續(xù)治療3個月。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）排卵結(jié)局：服用來曲唑后，于月經(jīng)周期第12天行B超檢查，記錄卵泡直徑、優(yōu)勢卵泡數(shù)，并連續(xù)隨訪1年，記錄自然妊娠率。（2）子宮內(nèi)膜受容性：治療前后于月經(jīng)周期第12天采用陰道超聲檢查，記錄并比較平均卵巢體積、子宮內(nèi)膜厚度、子宮動脈搏動指數(shù)（PI）、子宮動脈阻力指數(shù)（RI）。（3）血清缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平：治療前后于月經(jīng)周期第12天采集患者空腹靜脈血5 mL，離心處理（速率3 000 r/min，半徑15 cm）10 min，采用ELISA法檢查HIF-1α、VEGF水平。（4）記錄兩組惡心嘔吐、腹瀉、頭暈、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件分析，計數(shù)資料用率（%）表示，采用字2檢驗；計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

對照組年齡26～37歲，平均（31.05±1.77）歲；體重指數(shù)17～28 kg/m2，平均（24.02±1.23）kg/m2；PCOS病程1～8年，平均（5.42±0.35）年。觀察組年齡25～37歲，平均（31.14±1.78）歲；體重指數(shù)17～29 kg/m2，平均（23.84±1.20）kg/m2；PCOS病程1～8年，平均（5.37±0.38）年。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），有可比性。

2.2 排卵結(jié)局

觀察組卵泡直徑、優(yōu)勢卵泡數(shù)及自然妊娠率均高于對照組（Plt;0.05），見表1。

2.3 子宮內(nèi)膜受容性指標(biāo)

治療前，兩組各子宮內(nèi)膜受容性指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組平均卵巢體積、PI及RI均較治療前降低，子宮內(nèi)膜厚度均較治療前增加（Plt;0.05）；治療后，觀察組平均卵巢體積、PI及RI與對照組相比均低，子宮內(nèi)膜厚度高（Plt;0.05）。見表2。

2.4 HIF-1α、VEGF水平

治療前，兩組HIF-1α、VEGF水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組HIF-1α、VEGF水平均低于治療前，且觀察組與對照組相比均低（Plt;0.05）。見表3。

2.5 不良反應(yīng)

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.003，P=0.959），見表4。

3 討論

PCOS是育齡期女性常見病、多發(fā)病，其發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，臨床主要以高雄性激素癥狀為主，若不能及時診治，隨病情持續(xù)發(fā)展，可進(jìn)一步破壞患者生殖系統(tǒng)功能，同時也是導(dǎo)致女性排卵障礙性不孕的重要病因[8-9]。

來曲唑?qū)儆诜枷慊割愐种苿?，可通過降低芳香化酶活性，抑制雌激素對下丘腦-垂體-性腺軸的負(fù)反饋作用糾正黃體功能，促進(jìn)卵泡生長發(fā)育，已被臨床廣泛證實為PCOS合并不孕癥治療的有效藥物[10-11]。二甲雙胍是一種胰島素增敏劑，可促進(jìn)機(jī)體對葡萄糖的吸收，增強(qiáng)外周組織胰島素敏感性，從而調(diào)節(jié)糖代謝紊亂；同時還能抑制雄激素合成、釋放，對幫助卵巢恢復(fù)排卵功能具有重要作用[12-13]。本研究結(jié)果顯示，觀察組卵泡直徑、優(yōu)勢卵泡數(shù)及自然妊娠率均高于對照組。一項針對來曲唑結(jié)合二甲雙胍治療PCOS合并不孕癥的Meta分析顯示，兩藥聯(lián)用可改善患者促排卵和妊娠結(jié)局，支持本研究論點[14]。分析原因可能是，來曲唑能調(diào)節(jié)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)軸功能，改善黃體生成素及雌激素水平；而二甲雙胍可有效恢復(fù)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)軸的作用，避免卵巢排卵受到胰島素抵抗等因素的影響；兩藥聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)卵泡發(fā)育，提高自然妊娠率。

既往多項研究報道，子宮內(nèi)膜受容性降低是PCOS患者高流產(chǎn)率、甚至不孕的重要原因[15-17]。此外，也有學(xué)者認(rèn)為PI、RI等可準(zhǔn)確反映子宮血流灌注情況，并有助于判斷卵子受精、種植的潛能[18]。由此可見，改善子宮內(nèi)膜受容性，提高子宮動脈血流灌注是妊娠的關(guān)鍵。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組子宮內(nèi)膜受容性各項指標(biāo)改善效果均相較于對照組更優(yōu)，與李春梅等[19]研究結(jié)果相符。說明來曲唑結(jié)合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征PCOS合并不孕癥能改善子宮內(nèi)膜受容性。分析原因可能與來曲唑能調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸，促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞增生有關(guān)。PCOS的發(fā)生與血管生成、卵巢多囊密切相關(guān)。血清HIF-1α、VEGF均是反映子宮內(nèi)膜容受性的相關(guān)因子，被證實在PCOS中均呈高水平表達(dá)，并通過抑制生殖激素合成、釋放，介導(dǎo)子宮內(nèi)膜的分化等多種途徑導(dǎo)致PCOS排卵功能障礙影響生育能力[20]。本研究中治療后觀察組上述血清指標(biāo)水平均低于對照組。說明來曲唑結(jié)合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征PCOS合并不孕癥能有效調(diào)節(jié)血清HIF-1α、VEGF水平，改善子宮內(nèi)膜受容性。此外，本研究中兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均較低且無顯著差異。這可能與來曲唑半衰期短，且口服后患者耐受性良好有關(guān)，故不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，來曲唑結(jié)合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征PCOS合并不孕癥能提高自然妊娠率，改善子宮內(nèi)膜容受性及相關(guān)因子水平，且安全性良好。

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（收稿日期：2024-09-30） （本文編輯：田婧）