摘要：目的 "探討冠心病患者血清中血管生成素-2、MMP-11的表達(dá)變化及意義。方法 "選取2018年1月-2023年6月在昌邑市人民醫(yī)院治療的冠心病患者50例作為試驗(yàn)組，并選取50例同期健康人為對(duì)照組。采用ELISA試驗(yàn)檢測(cè)試驗(yàn)組、對(duì)照組人群中血清血管生成素-2、MMP-11的表達(dá)水平。并探討血管生成素-2、MMP-11與臨床指標(biāo)的關(guān)系及血管生成素-2的變化與MMP-11的關(guān)系。結(jié)果 "試驗(yàn)組血清血管生成素-2、MMP-11的表達(dá)水平高于對(duì)照組（P＜0.05）。不同冠心病確診時(shí)間、年齡、性別患者血管生成素-2及MMP-11的表達(dá)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。不同冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)、側(cè)支循環(huán)患者血管生成素-2及MMP-11的表達(dá)水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。血管生成素-2的表達(dá)變化與MMP-11的表達(dá)呈正相關(guān)（r=0.315，P=0.013）。結(jié)論 "冠心病患者血清中血管生成素-2、MMP-11的表達(dá)異常，血管生成素-2的異常表達(dá)與MMP-11之間相互作用并起協(xié)同作用，共同影響了冠心病患者血管形成障礙的過程，參與了冠心病的發(fā)生發(fā)展。

關(guān)鍵詞：血管生成素-2；MMP-11；冠心病

中圖分類號(hào)：R541.4 " " " " " " " " " " " " " " " " " "文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A " " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.21.007

文章編號(hào)：1006-1959（2024）21-0035-04

Expression and Significance of Angiopoietin-2 and MMP-11 in Patients with Coronary Heart Disease

LIU Xuli1，WANG Cunbo2，LI Qi1，DU Jiaqi3，XU Hong4

（1.Department of Special Inspection，Changyi People's Hospital，Changyi 261300，Shandong，China;

2.Department of Ophthalmology，Changyi People's Hospital，Changyi 261300，Shandong，China;

3.Department of Clinical Laboratory，Affiliated Hospital of Weifang Medical University，Weifang 261041，Shandong，China;

4.Department of Clinical Laboratory，Changyi People's Hospital，Changyi 261300，Shandong，China）

Abstract：Objective "To investigate the expression and significance of serum angiopoietin-2 and MMP-11 in patients with coronary heart disease.Methods "A total of 50 patients with coronary heart disease treated in Changyi People's Hospital from January 2018 to June 2023 were selected as the experimental group， and 50 healthy people were selected as the control group. The expression levels of serum angiopoietin-2 and MMP-11 in the experimental group and the control group were tested by ELISA. And "the relationship between angiopoietin-2， MMP-11 and clinical indexes， and the relationship between the change of angiopoietin-2 and MMP-11 were investigated.Results "The expression levels of serum angiopoietin-2 and MMP-11 in the experimental group were higher than those in the control group （Plt;0.05）. There were no significant difference in the expression levels of angiopoietin-2 and MMP-11 in patients with different coronary heart disease diagnosis time， age and gender （Pgt;0.05）. There were significant differences in the expression levels of angiopoietin-2 and MMP-11 in patients with different coronary artery lesions and collateral circulation （Plt;0.05）. The expression of angiopoietin-2 was positively correlated with the expression of MMP-11 （r=0.315， P=0.013）.Conclusion "The expression of angiopoietin-2 and MMP-11 in serum of patients with coronary heart disease is abnormal. The abnormal expression of angiopoietin-2 and MMP-11 interact and play a synergistic role， which jointly affect the process of angiogenesis disorder in patients with coronary heart disease and participate in the occurrence and development of coronary heart disease.

Key words：Angiopoietin-2;MMP-11;Coronary heart disease

冠心?。╟oronary heart disease， CHD）是臨床最常見的心血管疾病之一[1]。建立冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)為有病變的冠狀動(dòng)脈供血，可以部分緩解心肌缺血，改善冠心病患者的生活質(zhì)量[2]。新生血管的生長(zhǎng)與成熟涉及多種細(xì)胞因子[3]。血管生成素是一類血管生長(zhǎng)因子，主要作用于血管系統(tǒng)，參與血管的生長(zhǎng)。血管生成素-2是血管生成素的一種，在血管形成及穩(wěn)定過程中起重要作用[4]?；|(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases， MMPs）是一種蛋白酶，參與降解細(xì)胞外基質(zhì)，與心血管疾病的發(fā)展有關(guān)[5]。MMP-11是MMPs的一種，主要作用于基質(zhì)中的蛋白多糖及糖蛋白，能夠參與降解基質(zhì)與基底膜[6]。本研究通過觀察冠心病患者血清中血管生成素-2、MMP-11表達(dá)水平的變化及與常見臨床參數(shù)的關(guān)系，探討血管生成素-2表達(dá)變化及與MMP-11表達(dá)之間的關(guān)系，進(jìn)一步探討血管生成素-2、MMP-11在冠心病發(fā)生發(fā)展及側(cè)支循環(huán)形成過程中的作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 "2018年1月-2023年6月在昌邑市人民醫(yī)院入院治療的冠心病患者50例作為試驗(yàn)組，同時(shí)選取同時(shí)期健康查體人群50例作為對(duì)照組。其中對(duì)照組男27例，女23例；年齡45～75歲，平均年齡（54.52±7.66）歲。試驗(yàn)組男30例，女20例；年齡43～76歲，平均年齡（55.76±9.27）歲。對(duì)照組、試驗(yàn)組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），研究可行。本實(shí)驗(yàn)所有納入對(duì)象均知情同意并簽署知情同意書。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) "納入標(biāo)準(zhǔn)：①試驗(yàn)組患者的心電圖和（或）冠狀動(dòng)脈造影檢查符合冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②未合并其他心臟病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①進(jìn)入研究前接受過經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療者；②先天性冠狀動(dòng)脈畸形；③合并腦出血、炎癥及腫瘤患者。

1.3方法 "所有研究對(duì)象抽取清晨空腹血5 ml于普通無菌試管中，4 ℃靜置30 min后，3000 r/min離心10 min后，留取血清置于EP管中，放入-80 ℃冰箱備用。檢測(cè)血清中血管生成素-2、MMP-11的表達(dá)水平時(shí)，自冰箱內(nèi)取出血清，冰上解凍，然后2000 r/min，離心15 min，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）。ELISA試劑盒購(gòu)買自武漢戴安生物科技有限公司，按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。結(jié)果使用酶標(biāo)儀檢測(cè)。比較兩組患者血管生成素-2、MMP-11的表達(dá)水平，并分析血管生成素-2與MMP-11的相關(guān)性。根據(jù)血清血管生成素-2、MMP-11表達(dá)水平，將冠心病患者分為血管生成素-2低表達(dá)組（≤750 ng/L），血管生成素-2高表達(dá)組（＞750 ng/L）；MMP-11低表達(dá)組（≤30 ng/ml），MMP-11高表達(dá)組（＞30 ng/ml）。所有患者接受冠狀動(dòng)脈造影術(shù)了解冠狀動(dòng)脈的病變情況，分為單支血管病變組和多支血管病變組。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 "采用SPSS 22.0軟件分析研究所得的數(shù)據(jù)。計(jì)量資料用（x±s）來表示。采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料使用（n）表示，采用？字2檢驗(yàn)。采用Pearson相關(guān)性分析分析參數(shù)之間的相關(guān)性，P＜0.05說明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組血管生成素-2、MMP-11的表達(dá)水平比較 " 與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組血清血管生成素-2、MMP-11表達(dá)較高（P＜0.05），見表1。

2.2血清血管生成素-2、MMP-11表達(dá)與臨床指標(biāo)的關(guān)系 "不同冠心病確診時(shí)間、年齡、性別患者血管生成素-2及MMP-11的表達(dá)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。不同冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)、側(cè)支循環(huán)患者血管生成素-2及MMP-11的表達(dá)水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3血清血管生成素-2的表達(dá)與MMP-11表達(dá)的關(guān)系 "進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，血管生成素-2的表達(dá)水平與MMP-11的表達(dá)呈正相關(guān)（r=0.315，P=0.013），見圖1。

3討論

冠狀動(dòng)脈疾病是常見的心血管疾病之一。這種疾病已被證明是發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家的主要死亡原因。隨著生活習(xí)慣的改變，我國(guó)冠心病人數(shù)逐年上升，且冠心病病死率上升趨勢(shì)明顯[7，8]。冠心病的發(fā)生發(fā)展是多種因素共同參與的結(jié)果，其防治已經(jīng)成為全社會(huì)研究的重要課題，冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的形成與冠心病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[9]。

血管生成素是作用于脈管系統(tǒng)的糖蛋白家族，參與控制血管發(fā)育和穩(wěn)定性[10]。血管生成素-2是血管生成因子家族的重要組成部分，由血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，是血管生成素-1的拮抗劑，在炎癥、缺氧條件下能夠迅速釋放，破壞血管的完整性及正常血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的鏈接[11]。血管生成素-2最初在腫瘤形成過程中的研究較多。近期研究發(fā)現(xiàn)血管生成素-2在膿毒癥、異常子宮出血、冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)等疾病中出現(xiàn)異常表達(dá)，能夠通過增加中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和促炎性巨噬細(xì)胞極化參與心肌缺血后心臟缺氧和炎癥過程，惡化心肌缺血過程[12-14]。既往研究表明[14]，血管生成素-2在冠心病急性心肌梗塞形成過程中意義重大，通過整合素αvβ1影響內(nèi)皮細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶-2的表達(dá)。本研究發(fā)現(xiàn)在冠心病患者血清中，血管生成素-2明顯升高，且與患者的年齡、性別、冠心病確診時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但與冠狀動(dòng)脈病變是否有側(cè)支循環(huán)及病變的血管支數(shù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與前述研究結(jié)果相符。說明血管生成素-2參與了冠心病的發(fā)生、發(fā)展過程。

基質(zhì)金屬蛋白酶是一組參與基質(zhì)降解和組織重塑的鋅依賴性內(nèi)肽酶[15]。MMP-11是MMP家族的一個(gè)特殊成員，以活性形式分泌，底物是基質(zhì)中的蛋白多糖及糖蛋白，能夠參與降解基質(zhì)與基底膜，調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附、參與新生血管形成等作用，其表達(dá)異常會(huì)導(dǎo)致基質(zhì)代謝紊亂[16]。既往研究中發(fā)現(xiàn)[17-20]，MMP-11在乳腺癌、胸主動(dòng)脈瘤、結(jié)腸癌等疾病中表達(dá)異常增高，參與這些疾病的發(fā)生發(fā)展。在本研究中發(fā)現(xiàn)，MMP-11在冠心病患者血清中升高，其升高與患者的年齡、性別、冠心病確診時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但與冠狀動(dòng)脈病變是否有側(cè)支循環(huán)及病變的血管支數(shù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。MMP-11異常表達(dá)，并且與冠狀動(dòng)脈病變是否有側(cè)支循環(huán)及病變的血管支數(shù)有關(guān)，說明冠心病中MMP-11參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解出現(xiàn)異常，與新生血管的形成過程也有一定的關(guān)聯(lián)，MMP-11參與了冠心病的發(fā)生發(fā)展過程。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，冠心病患者血清中血管生成素-2的表達(dá)與MMP-11的表達(dá)呈正相關(guān)，進(jìn)一步說明冠心病患者血管形成過程發(fā)生障礙，血管生成素-2參與該過程的調(diào)節(jié)，且血管生成素-2的異常表達(dá)與MMP-11之間存在相互協(xié)同作用，共同影響了冠心病患者血管形成障礙的過程，但具體作用機(jī)制如何還有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，冠心病患者血清中血管生成素-2、 MMP-11表達(dá)增高，且血管生成素-2的表達(dá)與MMP-11的表達(dá)呈正相關(guān)。

參考文獻(xiàn)：

[1]買力曼·巴哈尼，薩拉瓦提·哈日特別克，聶艷武，等.基于年齡-時(shí)期-隊(duì)列模型分析2006-2020年中國(guó)冠心病死亡趨勢(shì)[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2023，50（2）：193-198.

[2]白云艷，沈娟，張松雨.2020-2021年南陽(yáng)市老年人群冠心病流行特征及其影響因素[J].中國(guó)衛(wèi)生工程學(xué)，2023，22（2）：226-228，231.

[3]楊文博，孫云川，楊洪娟，等.清熱生肌膏對(duì)乳腺癌大鼠放射治療后急性放射性皮炎發(fā)生率、ICM-1及新生血管生成的影響[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2023，40（8）：1299-1305.

[4]雷翔慧，李濤.血管生成素-2、瓜氨酸聯(lián)合降鈣素原對(duì)膿毒癥合并急性呼吸窘迫綜合征診斷及預(yù)后的評(píng)估[J].南昌大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2022，62（1）：43-47.

[5]尹宜海，張守成，張弛，等.胃癌中基質(zhì)金屬蛋白酶-2和微血管密度對(duì)預(yù)后和復(fù)發(fā)的影響[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2023，36（5）：438-442.

[6]徐江波，翁友林，蔡昱，等.基質(zhì)金屬蛋白酶-11對(duì)骨肉瘤細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的調(diào)控作用[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2022，36（8）：765-768.

[7]王傳池，吳珊，江麗杰，等.1990～2020年我國(guó)冠心病中醫(yī)證的流行病學(xué)調(diào)查研究概況[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2020，26（12）：1883-1893.

[8]徐麗雅，張智，朱歡歡.老年冠心病患者積極度現(xiàn)狀及其與心理困擾、社會(huì)支持的相關(guān)性調(diào)查分析[J].實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2023，30（4）：496-499.

[9]李源繁，楊國(guó)杰，李棟博.老年冠心病患者血漿脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2水平與側(cè)支循環(huán)的關(guān)系[J].中華老年心腦血管病雜志，2021，23（3）：310-312.

[10]Kapiainen E，Elamaa H，Miinalainen I，et al.Cooperation of Angiopoietin-2 and Angiopoietin-4 in Schlemm's Canal Maintenance[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2022，63（11）：1.

[11]Koh GY，Augustin HG，Campochiaro PA.Viewpoints： Dual-blocking antibody against VEGF-A and angiopoietin-2 for treating vascular diseases of the eye[J].Trends Mol Med，2022，28（5）：347-349.

[12]張瑜，王娟.膿毒癥并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征患者血清血管內(nèi)皮鈣黏蛋白、血管生成素2表達(dá)及與預(yù)后相關(guān)性研究[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2022，51（2）：176-179，190.

[13]鄭超，鄭濱揚(yáng)，袁瑞.藥物流產(chǎn)后異常子宮出血婦女血管生成素-1和血管生成素-2的表達(dá)及子宮內(nèi)膜病理組織學(xué)變化[J].中國(guó)婦幼保健，2021，36（11）：2583-2585.

[14]吳皓宇，曹懌瑋，汪玲果，等.血管生成素-2促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶-2表達(dá)實(shí)驗(yàn)研究[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2021，50（10）：1183-1186.

[15]陳金鳳，陸小柳，張曉韻，等.基質(zhì)金屬蛋白酶7（MMP7）和硫酸乙酰肝素糖蛋白2（HSPG2）在胰腺癌中的表達(dá)及臨床意義[J].臨床肝膽病雜志，2023，39（9）：2169-2174.

[16]Huang HC，Shiu BH，Su SC，et al.The Impact of Matrix Metalloproteinase-11 Polymorphisms on Colorectal Cancer Progression and Clinicopathological Characteristics[J].Diagnostics （Basel），2022，12（7）：1685.

[17]張振.非特殊型浸潤(rùn)性乳腺癌MMP11蛋白與臨床特征及預(yù)后的關(guān)系[J].遼寧醫(yī)學(xué)雜志，2022，36（1）：10-13.

[18]白韜，田文海，唐康歲，等.血清MMP-11、TGF-β1水平在胸主動(dòng)脈瘤患者中的檢測(cè)意義[J].嶺南現(xiàn)代臨床外科，2022，22（3）：264-266，271.

[19]史春桃，程杰，劉慧，等.SPOCK1、MMP11與MMP9在結(jié)直腸癌中的表達(dá)及臨床價(jià)值[J].重慶醫(yī)學(xué)，2023，52（1）：102-107.

[20]徐照旭，張?zhí)戽?，衛(wèi)倩，等.MMP11在漿液性卵巢癌中的表達(dá)、臨床意義及其表位的預(yù)測(cè)[J].解剖科學(xué)進(jìn)展，2021，27（5）：606-610.

收稿日期：2023-09-18；修回日期：2023-10-11

編輯/肖婷婷