Research progress on application of Mendelian randomization studies in etiological exploration of patients with frailty

ZHOU Qin¹， CHEN Aiqin^1*， WU Jinyu²， WANG Can³

1.Department of Nursing，The Second Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine， Zhejiang 310053 China；2.West China Hospital of Sichuan University；3.Hangzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine， Zhejiang Chinese Medicine University

*Corresponding Author "CHEN Aiqin，"E?mail："2188022@zju.edu.cn

Keywords""Mendelian randomization studies；"frailty；"etiology；"review

摘要""綜述孟德?tīng)栯S機(jī)化研究在衰弱病人病因中的應(yīng)用，總結(jié)出生活方式、患病情況、營(yíng)養(yǎng)狀況及體內(nèi)炎癥水平是病人衰弱進(jìn)展的影響因素。

關(guān)鍵詞""孟德?tīng)栯S機(jī)化研究；衰弱；病因；綜述

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.20.016

衰弱是指多系統(tǒng)儲(chǔ)備能力導(dǎo)致的生理儲(chǔ)備下降、抵御應(yīng)激能力減弱、個(gè)體脆弱性增加及保持自我內(nèi)在平衡的能力下降出現(xiàn)的臨床綜合征^[1]。雖然對(duì)衰弱理解不斷演變，但目前學(xué)者對(duì)其3個(gè)特征基本達(dá)成共識(shí)，衰弱是多維度、動(dòng)態(tài)可逆且發(fā)生率隨年齡的增長(zhǎng)而增加^[2]。我國(guó)老年社區(qū)人群衰弱患病率為12.8%，醫(yī)院人群衰弱患病率為22.6%，養(yǎng)老機(jī)構(gòu)人群衰弱患病率為44.3%^[3]。握力低、步行速度慢、軀體活動(dòng)量低是發(fā)生最多的3個(gè)衰弱指標(biāo)^[4]。衰弱與性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、抑郁、認(rèn)知、跌倒史、服藥數(shù)量及是否患有糖尿病密切相關(guān)^[5?6]，同時(shí)遺傳學(xué)、表觀遺傳學(xué)（營(yíng)養(yǎng)、體能鍛煉）及環(huán)境在衰弱的發(fā)病過(guò)程中扮演著至關(guān)重要的角色^[7]。隨著人口老齡化的加劇，衰弱水平逐漸增高，而高水平衰弱狀態(tài)下的人群更容易發(fā)生跌倒、失能、疾病、死亡等不良健康事件^[8]。目前，基于全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome?wide association study，GWAS）的大樣本孟德?tīng)栯S機(jī)化（Mendelian randomization，MR）研究廣泛應(yīng)用在疾病的病因探索中，本研究將圍繞孟德?tīng)栯S機(jī)化研究在衰弱病人病因探索中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 "孟德?tīng)栯S機(jī)化研究簡(jiǎn)介

孟德?tīng)栯S機(jī)化研究利用遺傳變異在配子形成過(guò)程中隨機(jī)分裂與組合的特性模擬對(duì)人群的隨機(jī)分配過(guò)程^[9]，使用遺傳密碼中已經(jīng)存在的變異確定暴露于某些條件是否會(huì)影響特定特征^[10]，這種暴露相關(guān)遺傳變異的等位基因是隨機(jī)分配的^[11]，從而排除混雜因素和反向因果關(guān)系的干擾^[12]，評(píng)估暴露的遺傳預(yù)測(cè)因子是否與結(jié)果相關(guān)，并將關(guān)聯(lián)解釋為暴露對(duì)結(jié)果有因果影響的證據(jù)^[13]，使得關(guān)聯(lián)結(jié)果論證強(qiáng)度比觀察性研究甚至隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)還可靠^[14]。隨著全基因組關(guān)聯(lián)研究的增多^[15]，孟德?tīng)栯S機(jī)化研究廣泛應(yīng)用于觀察性流行病學(xué)因果關(guān)聯(lián)研究中^[16]，使得孟德?tīng)栯S機(jī)化研究成為一種時(shí)間和成本高效的方法^[17]，在探索糖尿病^[18]、子宮內(nèi)膜癌^[19]、多囊卵巢綜合征^[20?21]、結(jié)直腸癌^[22]、自身免疫性疾病^[23]、骨關(guān)節(jié)炎^[24]、哮喘^[25]等疾病風(fēng)險(xiǎn)潛在致病因素及高體質(zhì)指數(shù)^[26]、吸煙^[27]在多種疾病中的因果作用都有了廣泛的應(yīng)用。

孟德?tīng)栯S機(jī)化研究可以簡(jiǎn)單理解為一種分析工具，其中單核苷酸多態(tài)性（SNP）與感興趣的暴露被用作工具變量；下一步是計(jì)算相同遺傳變異與感興趣的結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)；最后，SNP暴露與SNP結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)用于進(jìn)一步分析以確定暴露是否會(huì)導(dǎo)致相應(yīng)的結(jié)果。孟德?tīng)栯S機(jī)化研究分析在充分考慮其固有假設(shè)和局限性的情況下，可以為探索不同風(fēng)險(xiǎn)因素與結(jié)果之間的因果關(guān)系提供一種有價(jià)值的方法^[23]。孟德?tīng)栯S機(jī)化研究包括多種計(jì)算因果效應(yīng)的方法，例如逆方差加權(quán)（IVW）、孟德?tīng)栯S機(jī)化研究?Egger、加權(quán)中位數(shù)、基于模式的估計(jì)和多效性穩(wěn)健孟德?tīng)栯S機(jī)化研究等。在上述方法中，IVW對(duì)于判斷因果關(guān)系很重要，這一直是許多研究者關(guān)注的主題。Cochran Q統(tǒng)計(jì)、MR?Egger截距項(xiàng)、MR?PRESSO、“留一法”進(jìn)行異質(zhì)性和水平多效性檢驗(yàn)，以評(píng)估孟德?tīng)栯S機(jī)化研究結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性。通過(guò)利用SNP基因型作為暴露復(fù)雜性狀的工具變量或代理，研究人員可以從觀察數(shù)據(jù)中梳理出因果效應(yīng)。使用一種SNP儀器的孟德?tīng)栯S機(jī)化研究方法可分為系數(shù)比法、兩階段法、基于似然法和半?yún)?shù)法4類(lèi)，孟德?tīng)栯S機(jī)化研究分析方法發(fā)展的總體趨勢(shì)是越來(lái)越復(fù)雜的水平多效性建模，包括獨(dú)立和相關(guān)的水平多效性，同時(shí)試圖在存在多個(gè)相關(guān)SNP的情況下保持可擴(kuò)展性和計(jì)算效率^[28]。此外，通過(guò)繪制漏斗圖、散點(diǎn)圖、徑向圖、Q貢獻(xiàn)圖和森林圖，可以進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)孟德?tīng)栯S機(jī)化研究數(shù)據(jù)的可視化^[29]。目前，孟德?tīng)栯S機(jī)化研究分析已經(jīng)發(fā)展出多種設(shè)計(jì)策略，研究者可以根據(jù)自己的研究情況采用不同的方法。

然而，孟德?tīng)栯S機(jī)化研究并不是一種完美的方法。盡管與流行病學(xué)和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的觀察性研究相比，它具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但其固有的局限性也不容忽視。孟德?tīng)栯S機(jī)化研究需滿足3個(gè)假設(shè)：1）遺傳變異與風(fēng)險(xiǎn)因素相關(guān)；2）遺傳變異與混雜因素?zé)o關(guān)；3）遺傳變異僅通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)因素影響結(jié)果。第2個(gè)和第3個(gè)假設(shè)統(tǒng)稱(chēng)為獨(dú)立性假設(shè)，多效性是指通過(guò)獨(dú)立于風(fēng)險(xiǎn)因素的途徑影響結(jié)果的遺傳變異；第1個(gè)假設(shè)可以通過(guò)檢查遺傳變異與風(fēng)險(xiǎn)因素的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度直接評(píng)估。然而，第2個(gè)和第3個(gè)假設(shè)無(wú)法通過(guò)經(jīng)驗(yàn)證明，需要研究人員的判斷和各種敏感性分析。

2 "孟德?tīng)栯S機(jī)化研究在衰弱病人病因探索中的應(yīng)用

2.1 生活習(xí)慣

2.1.1 吸煙

衰弱水平隨著吸煙的頻率及量的增加而增加，與開(kāi)始吸煙的年齡成反比^[30?31]。郭凱林等^[32]基于中國(guó)健康與養(yǎng)老追蹤調(diào)查的全國(guó)性抽樣數(shù)據(jù)，采用衰弱指數(shù)評(píng)估我國(guó)老年人的衰弱水平，通過(guò)構(gòu)建潛變量增長(zhǎng)模型考察老年人衰弱的發(fā)展軌跡，得出吸煙對(duì)老年人的衰弱有顯著影響（Plt;0.05）。可能是因?yàn)橄銦熤泻械挠卸疚镔|(zhì)對(duì)老年人的生理機(jī)能產(chǎn)生影響，過(guò)度吸煙除了會(huì)提高高血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之外，還有可能引發(fā)病人的心腦血管疾病。

2.1.2 飲酒

與吸煙和虛弱的情況相比，研究飲酒和虛弱風(fēng)險(xiǎn)的縱向研究結(jié)果更復(fù)雜。據(jù)報(bào)道，一項(xiàng)對(duì)中老年人進(jìn)行2.0～3.3年不等的隨訪得出，大量飲酒的人比不飲酒的人虛弱的發(fā)生率更低^[33]。然而，對(duì)2 360 名男性進(jìn)行30年的縱向研究表明，中年大量飲酒的人老年時(shí)虛弱的概率增加^[34]。來(lái)自洛桑隊(duì)列的數(shù)據(jù)顯示，與輕度至中度飲酒者相比，重度飲酒者沒(méi)有明顯衰弱增加^[35]。相互矛盾的發(fā)現(xiàn)可能歸因于不受控制的混淆、反向因果關(guān)系，或者對(duì)飲酒和衰弱的不同定義。一項(xiàng)社區(qū)老年人衰弱發(fā)病及影響因素調(diào)查得出飲酒等因素是老年人衰弱發(fā)生的保護(hù)因素^[36]。飲酒對(duì)衰弱的潛在益處可以用社會(huì)因素解釋?zhuān)m度的飲酒被證明有助于促進(jìn)社會(huì)聯(lián)系，并可能有助于加強(qiáng)社會(huì)支持或網(wǎng)絡(luò)，防止社會(huì)孤立。

2.2 疾病因素

衰弱與疾病關(guān)系密切，通常與其共存，兩者不僅病理生理機(jī)制存在共同特征和雙向聯(lián)系，且主要危險(xiǎn)因素如高血壓、糖尿病、高脂血癥也存在一定的相關(guān)性，兩者可協(xié)同影響老年人遠(yuǎn)期預(yù)后^[37]。聽(tīng)力障礙是老年人中最普遍的感覺(jué)障礙之一，與各種不良健康結(jié)果相關(guān)，包括跌倒、抑郁癥、身體機(jī)能差和日?；顒?dòng)減少，會(huì)增加衰弱的風(fēng)險(xiǎn)^[38]。關(guān)于腦卒中的亞型，基于大動(dòng)脈粥樣硬化腦卒中與衰弱高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，與缺血性腦卒中、顱內(nèi)出血、心源性腦卒中、小動(dòng)脈腦卒中之間未發(fā)現(xiàn)因果關(guān)系^[39]。目前，我國(guó)社區(qū)老年"2 型糖尿病病人中衰弱前期和衰弱的患病率為"51.5%和"19.2%^[40]，2型糖尿病病人胰島素抵抗明顯、蛋白合成減少、肌肉分解增加，衰弱發(fā)生率較高^[41]。同時(shí)，衰弱還與一系列心臟代謝危險(xiǎn)因素有關(guān)，例如肥胖、高血壓、高脂血癥和胰島素抵抗^[31]。

2.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

2.3.1 營(yíng)養(yǎng)情況

李雪嘉等^[42]研究得出，血清白蛋白水平是反映營(yíng)養(yǎng)狀況的重要指標(biāo)，而營(yíng)養(yǎng)狀況是決定衰弱發(fā)生和發(fā)展的重要機(jī)制，營(yíng)養(yǎng)攝入不足使病人機(jī)體存儲(chǔ)能力下降、多系統(tǒng)功能減退，促使衰弱發(fā)生，而較高的血清白蛋白是衰弱發(fā)生的保護(hù)因素。低密度脂蛋白膽固醇是動(dòng)脈粥樣硬化和與年齡相關(guān)的心血管事件的主要危險(xiǎn)因素，長(zhǎng)期血脂異?？赡芡ㄟ^(guò)其在決定心血管健康和其他潛在生理途徑中的作用而導(dǎo)致老年人衰弱的發(fā)展?；蝾A(yù)測(cè)的較低水平低密度脂蛋白膽固醇與衰弱程度降低有關(guān)。研究證明，當(dāng)糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化性疾病、關(guān)節(jié)炎等與衰弱相關(guān)聯(lián)的慢性病被控制時(shí)，肥胖仍與衰弱癥及衰弱前期存在關(guān)聯(lián)^[43]。有向心性肥胖是老年衰弱的關(guān)鍵因素，主要作用通路包括炎癥、氧化應(yīng)激以及釋放游離脂肪酸進(jìn)入血液循環(huán)，而老年個(gè)體的不可改變影響因素中高血壓家族史和高血壓病程與衰弱相關(guān)，提示降低高血壓發(fā)病率的防控措施對(duì)遏制衰弱發(fā)生有重要意義。因此，了解老年高血壓病人衰弱的患病情況，有利于降壓治療的風(fēng)險(xiǎn)與獲益，把握病人遠(yuǎn)期預(yù)后。家庭支持和規(guī)范治療對(duì)低密度脂蛋白膽固醇控制非常重要^[44]。較高水平的飽和脂肪酸是衰弱的危險(xiǎn)因素。研究表明，西方化的飲食模式（以大量攝入精制面包、全乳制品、紅肉和加工肉類(lèi)，以及少量水果和蔬菜為特征）往往與更高的衰弱風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，飽和脂肪酸攝入量與冠心病死亡率、骨折或認(rèn)知障礙的高風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)，硬脂酸與主動(dòng)脈瓣狹窄和靜脈血栓形成等心血管疾病的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，硬脂酸與較低的骨密度、較高的骨折風(fēng)險(xiǎn)、2型糖尿病的高風(fēng)險(xiǎn)均相關(guān)^[45]。

2.3.2 炎癥指標(biāo)

白細(xì)胞介素?6（IL?6）通過(guò)與其受體及糖蛋白130（gp130）結(jié)合而介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。IL?6經(jīng)典信號(hào)通路刺激急性期蛋白表達(dá)，包括C?反應(yīng)蛋白（CRP）和纖維蛋白原。IL?6信號(hào)傳導(dǎo)發(fā)揮多效性作用，超過(guò)特定閾值的IL?6水平有助于年齡相關(guān)疾病的發(fā)展。衰弱個(gè)體的IL?6水平升高，并且IL?6水平升高與功能或肌肉衰退以及慢性炎癥有關(guān)^[10]。高IL?6水平可能會(huì)促進(jìn)肌肉減少癥，因此，藥物介導(dǎo)的IL?6R阻斷會(huì)發(fā)揮肌肉增益合成代謝作用。IL?6信號(hào)下調(diào)與較低的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)^[22]，而疲勞、睡眠問(wèn)題和記憶/認(rèn)知障礙與IL?6水平升高有關(guān)^[31]。

3 "孟德?tīng)栯S機(jī)化研究在衰弱病人護(hù)理中的應(yīng)用價(jià)值

衰弱具有動(dòng)態(tài)可逆性，及時(shí)且有針對(duì)性的護(hù)理干預(yù)可為糾正和扭轉(zhuǎn)衰弱提供一定的機(jī)會(huì)。目前，關(guān)于衰弱護(hù)理的研究多集中在基于過(guò)往經(jīng)驗(yàn)的原始研究^[46]，孟德?tīng)栯S機(jī)化研究可為衰弱病人護(hù)理提供許多更具成本效益的大樣本全基因組關(guān)聯(lián)研究，檢測(cè)和量化衰弱及其危險(xiǎn)因素分析之間的因果關(guān)系^[16]，一方面可以從理論上避免混雜因素的影響，另一方面，由遺傳變異所解釋的這部分暴露形成先于結(jié)局，從而可以排除逆向因果的干擾^[47]。因此，孟德?tīng)栯S機(jī)化研究能夠?yàn)樗ト醪∪烁深A(yù)措施的設(shè)計(jì)和規(guī)劃提供更有價(jià)值的策略。

4 "局限性

基因研究的特殊性質(zhì)使其更易成為一個(gè)有效的工具變量。然而，在某些特定情境中孟德?tīng)栯S機(jī)化研究假設(shè)及其生物學(xué)合理性可能不成立，并非決定所有性狀的基因都是隨機(jī)分離的^[16]；此外，孟德?tīng)栯S機(jī)化研究的大樣本人群多來(lái)源于歐洲，從而限制了其研究結(jié)果的推廣。

本研究基于孟德?tīng)栯S機(jī)化分析得出，生活方式、患病情況、營(yíng)養(yǎng)狀況及體內(nèi)炎癥水平是衰弱進(jìn)展的影響因素。今后護(hù)理工作中應(yīng)重視以上因素，并及時(shí)采取有針對(duì)性的干預(yù)策略，以預(yù)防衰弱發(fā)生或延緩衰弱進(jìn)程。

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（收稿日期：2023-11-07；修回日期：2024-10-09）

（本文編輯"蘇琳）