中圖分類號 R978.1+6；R692 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）02-0251-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.02.20

摘要 多黏菌素是治療多重耐藥革蘭氏陰性菌感染的關(guān)鍵藥物，但其顯著的腎毒性嚴重限制了臨床應(yīng)用。為提升其安全性并改善患者預(yù)后，探索早期預(yù)測多黏菌素相關(guān)急性腎損傷的新型生物標志物尤為重要。胱抑素C、腎損傷分子1、中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白、N-乙酰-β-葡萄糖苷酶、β2 微球蛋白等新型生物標志物在多黏菌素相關(guān)急性腎損傷早期預(yù)測中表現(xiàn)出了明顯的優(yōu)勢。相較于傳統(tǒng)標志物，這些標志物可在腎損傷的早期階段提供敏感、特異的診斷信息，有助于優(yōu)化個體治療方案，降低臨床風險。然而，檢測成本較高、操作復(fù)雜等問題仍限制了上述標志物的臨床推廣。未來的研究應(yīng)重點優(yōu)化新型生物標志物的檢測技術(shù)，簡化操作流程并降低成本，同時開展多中心、大樣本的隨機對照試驗，系統(tǒng)評估各種新型生物標志物的敏感性和特異性，以推動其在臨床腎損傷預(yù)測領(lǐng)域中的應(yīng)用。

關(guān)鍵詞 新型生物標志物；多黏菌素；急性腎損傷；腎毒性；早期預(yù)測

耐藥革蘭氏陰性菌感染正迅速演變?yōu)槿蚬残l(wèi)生領(lǐng)域的重大威脅。由于其多重耐藥性，臨床治療選擇極其有限，致使患者病死率居高不下[1]。在這一嚴峻形勢下，多黏菌素作為治療多重耐藥革蘭氏陰性菌感染的“最后一道防線”，憑借其卓越的抗菌活性，成為了不可替代的核心藥物[2]。然而，多黏菌素可導致患者發(fā)生相關(guān)急性腎損傷（acute kidney injury，AKI），且發(fā)生率較高（10%～50%），嚴重限制了該藥的臨床應(yīng)用，并顯著增加了臨床治療的復(fù)雜性及風險性[3―4]。目前，傳統(tǒng)腎損傷標志物[如血清肌酐（serum creatinine，SCr）]和尿量變化均滯后于實際腎損傷的發(fā)生，難以滿足臨床AKI早期診斷及精準干預(yù)的需求。近年來，新型生物標志物的開發(fā)為多黏菌素相關(guān)AKI 的早期預(yù)測與風險分層提供了敏感性、特異性更高的參考。這些標志物的應(yīng)用，不僅有助于優(yōu)化臨床治療決策、減少不良反應(yīng)，而且為多黏菌素的安全使用提供了科學依據(jù)。本文系統(tǒng)梳理和總結(jié)了早期預(yù)測多黏菌素相關(guān)AKI 的新型生物標志物研究進展，旨在為藥物安全性管理和臨床治療提供科學依據(jù)。

1 多黏菌素相關(guān)AKI的發(fā)生機制

多黏菌素相關(guān)AKI一般表現(xiàn)為急性腎小管損傷，其中近端小管的急性壞死是關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)[5]。多黏菌素相關(guān)AKI的具體發(fā)生機制尚未被完全闡明，但現(xiàn)有研究顯示，多黏菌素可能通過兩大途徑導致腎小管損傷：一是該藥可直接作用于腎小管上皮細胞，破壞細胞膜的完整性；二是該藥可誘發(fā)腎小管細胞內(nèi)氧化應(yīng)激及級聯(lián)反應(yīng)，進一步誘導細胞凋亡，最終導致腎組織損傷。

1.1 多黏菌素的直接作用

多黏菌素是一種陽離子化合物，該藥獨特的D-氨基酸和脂肪酸結(jié)構(gòu)能使其直接黏附于腎小管細胞磷脂膜上，顯著增加細胞膜的通透性[6]。這一過程可導致腎小管上皮細胞發(fā)生腫脹和裂解，并可破壞線粒體功能及誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，進一步觸發(fā)細胞凋亡級聯(lián)反應(yīng)[6]。多黏菌素的這一化學結(jié)構(gòu)特性被認為是導致腎小管上皮細胞損傷的重要起點。隨后，該藥還能通過與腎小管轉(zhuǎn)運蛋白（如寡肽轉(zhuǎn)運蛋白2、有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白N2）及受體的高效結(jié)合來促進藥物在細胞內(nèi)的積累[7]，從而進一步加劇腎小管細胞的氧化應(yīng)激及細胞凋亡過程。

1.2 氧化應(yīng)激及其級聯(lián)反應(yīng)

多黏菌素的持續(xù)高濃度暴露會顯著提高腎小管上皮細胞內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平，并抑制抗氧化劑[如超氧化物歧化酶2（superoxide dismutase2，SOD2）、內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitricoxide synthase，eNOS）及谷胱甘肽（glutathione，GSH）]的活性，加劇細胞內(nèi)氧化應(yīng)激[8]。這種氧化應(yīng)激損傷可通過誘導線粒體釋放細胞色素C，激活胱天蛋白酶9（caspase-9）和caspase-3，從而啟動凋亡通路[9]；同時，ROS還可通過激活并釋放炎癥小體來引發(fā)炎癥反應(yīng)，從而導致細胞壞死[10]。

綜上所述，多黏菌素相關(guān)AKI的機制可歸納為其直接作用和其所引發(fā)的氧化應(yīng)激及級聯(lián)反應(yīng)。這兩種途徑最終可通過誘發(fā)細胞凋亡及炎癥反應(yīng)，導致腎小管上皮細胞損傷和組織損害（圖1）。

2 早期預(yù)測多黏菌素相關(guān)AKI的新型生物標志物

盡管目前已有多種與AKI 相關(guān)的生物標志物得到了確認，并在臨床研究中用于輔助早期診斷，但在AKI進展至嚴重腎功能不全階段之前，臨床對其進行早期識別和精準檢測的需求仍未得到充分滿足[11]。近年來，研究人員發(fā)現(xiàn)了多種新型生物標志物，包括：胱抑素C（cystatin C，CysC）、腎損傷分子1（kidney injury molecule-1，KIM-1）、簇蛋白、微量白蛋白、三葉因子3、α-谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（α-glutathione S-transferase，α-GST）、N-乙酰-β-葡萄糖苷酶（N-acetyl-β-glucosaminidase，NAG）、中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（neutrophilgelatinase-associated lipocalin，NGAL）、骨橋蛋白、微RNA、β2 微球蛋白（β2-microglobulin，β2M）和外泌體等。其中，與多黏菌素相關(guān)AKI有關(guān)的新型生物標志物主要有CysC、KIM-1、NGAL、NAG、β2M、α-GST和外泌體等。

2.1 CysC

CysC 是一種分子量約為13 kDa 的非糖基化蛋白[12]，由有核細胞持續(xù)產(chǎn)生，通過腎小球自由濾過，并在近端小管被完全重吸收和降解，通常不會出現(xiàn)在尿液中，因此血清中的CysC 水平能夠反映腎小球的濾過功能[13]。由于CysC以幾乎恒定的速率產(chǎn)生，其檢測結(jié)果不受患者體型、年齡及肌肉質(zhì)量等因素的影響，因而在多種臨床場景下均表現(xiàn)出了較高的敏感性[13]。多項臨床研究探討了CysC 在多黏菌素相關(guān)AKI早期預(yù)測中的潛力：一項研究招募了32 例沒有腎病史的成年患者，在使用多黏菌素治療5 d 后，有6 例患者（18.8%）發(fā)生了多黏菌素相關(guān)AKI（SCr 升高≥0.3 mg/dL），有15 例患者（46.9%）在給藥5 d 后CysC 水平升高了至少10%；進一步分析顯示，與SCr 相比，CysC 在多黏菌素相關(guān)AKI 的早期預(yù)測中更具敏感性[14]。Ordooei 等[15]的研究指出，在接受多黏菌素治療的患者中，CysC水平在治療第1 天就已經(jīng)顯著升高，而SCr 的變化直到第3 天才出現(xiàn)。這一結(jié)果表明，CysC 可能更適合用于多黏菌素相關(guān)AKI 的早期預(yù)測。CysC 預(yù)測藥物性腎損傷的受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（areaunder the curve，AUC）為0.75～0.90，進一步證明了其在藥物性腎損傷中良好的診斷性能[16]。目前，CysC已實現(xiàn)實驗室標準化檢測，不過其成本較高（約為SCr 檢測成本的10 倍）[17]，且其檢測結(jié)果可能受到患者甲狀腺疾病、使用大劑量皮質(zhì)醇、高膽紅素血癥、類風濕因子高表達和潛在炎癥的影響[18]。

2.2 KIM-1

KIM-1 是一種分子量約為38.7 kDa 的跨膜蛋白，通常在正常腎組織中不表達，但在人類和嚙齒動物損傷的腎組織中明顯上調(diào)，特別是在損傷的近端小管上皮細胞中，上調(diào)的KIM-1 可通過識別受損細胞來介導細胞清除[19]。動物研究顯示，經(jīng)不同劑量多黏菌素持續(xù)處理2、7、14 d 后，大鼠尿液中KIM-1 水平均顯著升高，各時間點的KIM-1 水平均超過基線的2 倍，且呈劑量依賴性[20]。另一基于小鼠模型的研究結(jié)果顯示，單次接受多黏菌素B（35 mg/kg）處理后2 h，小鼠尿液中KIM-1 水平約較基線升高了100 倍（P＝0.014），并在24 h 內(nèi)持續(xù)上升。此外，KIM-1 水平與腎小管病理損傷嚴重程度呈正相關(guān)（Spearman 相關(guān)系數(shù)為0.316 7，P＝0.026 4），其診斷表現(xiàn)顯著優(yōu)于SCr和尿素氮[21]。

臨床研究同樣驗證了KIM-1 在早期預(yù)測多黏菌素相關(guān)AKI 中的潛力：一項前瞻性研究表明，在接受多黏菌素B治療的成人患者中，尿液KIM-1 水平在AKI發(fā)生前已顯著升高，且在治療后第3 天時的升高幅度超過了基線水平的10 倍，而此時SCr 尚未出現(xiàn)顯著變化[22]。一項納入14 項臨床試驗（3 300 例患者）的Meta 分析結(jié)果顯示，KIM-1 用于早期預(yù)測藥物相關(guān)AKI的敏感性和特異性分別為0.74 和0.84，診斷比值比為15.22[19]。該藥物性AKI 的相關(guān)研究結(jié)果為KIM-1 在多黏菌素相關(guān)AKI中的潛在應(yīng)用提供了重要的間接支持。最新研究通過微流控技術(shù)探索了不同多黏菌素給藥方案對患者KIM-1 水平的影響。結(jié)果顯示，多黏菌素連續(xù)輸注方案可導致患者更明顯的腎損傷，其KIM-1 水平在48 h 內(nèi)顯著升高；而多黏菌素推注方案由于藥物暴露時間間隔較長，患者的腎毒性風險較低[23]。該研究不僅驗證了KIM-1作為早期預(yù)測標志物的潛力，而且為優(yōu)化多黏菌素給藥方案提供了依據(jù)。盡管KIM-1 的臨床價值已被廣泛研究，但其標準化截斷值仍未確定，不同研究最佳截斷值間的差異較大；此外，多黏菌素導致KIM-1 升高的機制尚未完全闡明，需要進一步完善以推動KIM-1 在藥物性腎損傷預(yù)測中的廣泛應(yīng)用。

2.3 NGAL

NGAL是一種小分子分泌蛋白，由位于人9q34 染色體上的LCN2 基因編碼，包含178 個氨基酸，分子量約為25 kDa[24]。NGAL是一種在腎小管上皮細胞損傷后顯著上調(diào)的新型生物標志物，其表達受核因子κB（nuclear"factor-κB，NF-κB）信號通路的調(diào)控。在AKI 的早期階段，腎小管上皮細胞中NGAL 信使RNA表達的上調(diào)使NGAL大量分泌并迅速積累于血液和尿液中，故而成為能反映腎小管損傷的敏感指標[25]。臨床研究表明，NGAL 水平在藥物致AKI 發(fā)生前1～3 d 內(nèi)即有明顯升高，且AKI患者體內(nèi)NGAL與SCr的比值為45 μg/mmol，顯著高于非AKI 患者的14 μg/mmol（P＜0.05）；ROC曲線的AUC為0.76，表明其在藥物致AKI預(yù)測中的敏感性較高[26]。一項隨機臨床試驗納入了40 例接受多黏菌素治療的感染患者，根據(jù)多黏菌素的劑量將患者分為高劑量組和常規(guī)劑量組，測量了兩組患者血清中NGAL的水平，同時評估了AKI 的發(fā)生情況。結(jié)果顯示，發(fā)生AKI的患者的血清NGAL水平高于未發(fā)生AKI的患者，但組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；高劑量組患者的AKI 發(fā)生率顯著高于常規(guī)劑量組（60% vs. 15%，P＝0.003）。這提示盡管NGAL水平未能顯著區(qū)分不同劑量下多黏菌素的腎毒性，但高劑量多黏菌素方案與患者更高的AKI發(fā)生率密切相關(guān)[27]。一項研究納入了116 例老年尿路感染患者，評估了尿液NGAL水平在多黏菌素相關(guān)AKI中的早期預(yù)測能力。結(jié)果顯示，不同腎功能狀態(tài)（如急性腎小管壞死、腎前性氮質(zhì)血癥、慢性腎病及正常腎功能）下，患者尿液NGAL水平無顯著變化，且給藥后未觀察到尿液NGAL 水平的顯著升高；ROC 曲線的AUC 為0.59，敏感性為65%，特異性為62%，提示尿液NGAL水平用于接受多黏菌素治療的老年患者AKI 早期診斷的臨床價值有限，可能受到患者基礎(chǔ)疾病和尿路感染的影響[28]。雖然各研究中ROC曲線的AUC（0.59～0.76）有所不同，且NGAL水平易受炎癥或惡性腫瘤的影響[29]，但該指標在其他臨床場景（如造影劑相關(guān)AKI、術(shù)后AKI、極端高溫相關(guān)AKI 等）下作為腎損傷早期標志物的潛在價值已得到了證實[12，30]。

2.4 NAG

NAG 是近端小管上皮細胞中的一種分子量約為140 kDa的溶酶體刷狀邊界酶，通常無法快速排入尿液，因此健康尿液中的NAG水平非常低；當尿液中NAG水平顯著升高時，通常預(yù)示著腎小管細胞受損，同時也可反映出腎前性灌注不足、腎小球疾病或藥物毒性等上游腎臟問題的存在，這些問題均可進一步影響腎血流動力學或濾過屏障通透性，從而導致近端小管損傷[31―32]。因此，NAG水平的變化可作為評估腎功能是否出現(xiàn)障礙的重要標志。作為一種較為敏感的新型生物標志物，NAG在預(yù)測多黏菌素相關(guān)AKI 中也具有一定應(yīng)用潛力?；诙囵ぞ叵嚓P(guān)AKI動物模型的研究表明，該指標ROC曲線的AUC在用藥第7 天可達到1.000，表現(xiàn)出極高的敏感性和特異性；然而，在AKI 早期階段（用藥第1、2天），該指標ROC曲線的AUC分別為0.667 和0.636，提示其早期預(yù)測能力有限[7]。一項臨床研究納入了88 例接受單療程靜脈注射妥布霉素或多黏菌素的患者，對其中71 例患者的尿液NAG水平進行了隨訪分析。整體分析顯示，用藥第14 天患者的尿液NAG水平較第1 天顯著升高，達基線水平的3.5 倍，且多黏菌素的暴露量與尿液NAG水平呈正相關(guān)（P＜0.05）[33]。Suzuki 等[34]的研究表明，聯(lián)合使用白蛋白與多黏菌素治療，能夠顯著降低患者的尿液NAG水平，減少其AKI發(fā)生風險，這一結(jié)果進一步支持了NAG作為早期腎損傷預(yù)測標志物的臨床應(yīng)用潛力。盡管NAG 已被廣泛用于預(yù)測腎損傷的發(fā)生，但目前尚缺乏大規(guī)模的隨機對照試驗來鞏固其臨床價值并明確最佳應(yīng)用條件，因此該指標在多黏菌素相關(guān)AKI預(yù)測中的具體作用仍需更多研究予以驗證。

2.5 β2M

β2M是一種由所有有核細胞持續(xù)分泌且主要經(jīng)腎小球濾過系統(tǒng)排出的低分子量蛋白質(zhì)，分子量約為11.8kDa。約有99.9% 經(jīng)濾過后的β2M被近端小管重吸收并降解為氨基酸，后者隨后被再次重吸收。當腎小管受損時，β2M的重吸收和降解過程受阻，導致其在血液和尿液中的濃度顯著升高[35]。一項前瞻性研究對84 例接受氨基糖苷類、萬古霉素、兩性霉素、多黏菌素或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療的住院成年患者進行了β2M檢測，以評估其腎損傷。結(jié)果，在SCr 顯著升高前的1～3 d，AKI組患者體內(nèi)的β2M水平就已經(jīng)顯著升高；進一步的ROC分析顯示，該指標ROC曲線的AUC在AKI 診斷前為0.76[95% 置信區(qū)間（confidence interval，CI）為0.41～1.00]，在AKI 診斷后為0.84（95%CI 為0.63～1.00），在AKI 發(fā)展至病情高峰時為0.92（95%CI 為0.80～1.00）；用于AKI 預(yù)測的平均AUC為0.81[23]。盡管β2M在藥物性腎損傷的早期預(yù)測中具有一定的敏感性，但其易受特定惡性腫瘤、感染等多種因素的影響，特異性較低且個體差異較大[36]，因此需結(jié)合其他標志物進行綜合評估。

2.6 其他

一項研究通過代謝組學的方法對經(jīng)多黏菌素干預(yù)的大鼠的代謝物進行分析，以篩選多黏菌素相關(guān)AKI的潛在生物標志物。該研究通過核磁共振技術(shù)發(fā)現(xiàn)，用藥第1 天尿液中的?；撬崴斤@著升高，并與腎組織病理學評分和KIM-1 水平呈正相關(guān)。這一結(jié)果表明，牛磺酸的升高可能是多黏菌素相關(guān)AKI 的早期信號之一[37]。另一研究結(jié)果顯示，經(jīng)多黏菌素干預(yù)后，大鼠尿液中α-GST 水平較基線升高了7 倍（P＜0.001）；ROC分析顯示，α-GST的預(yù)測敏感性為100%，AUC為0.998，其預(yù)測效能優(yōu)于SCr（敏感性為88.8%）[38]。但目前α-GST作為多黏菌素相關(guān)AKI預(yù)測生物標志物的證據(jù)有限，還需多中心、大樣本的隨機試驗予以驗證。Hart 等[39]利用外源性微生理系統(tǒng)研究了可溶性Fas 在腎小管損傷中的潛在作用，結(jié)果顯示，接受多黏菌素和氨基糖苷類抗菌藥物治療的囊性纖維化患者尿液中的Fas 濃度在治療期間顯著升高，并與慢性腎病的發(fā)生密切相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)為抗菌藥物相關(guān)亞臨床AKI的早期識別提供了新思路，并可能有助于長期腎功能障礙發(fā)生風險的預(yù)測。此外，有研究探討了尿外泌體在藥物性腎損傷中的預(yù)測潛力，指出尿外泌體中相關(guān)代謝物含量和蛋白表達的變化能夠反映藥物致AKI的早期病理變化[40]。

綜上所述，與SCr、尿素氮等傳統(tǒng)腎損傷生物標志物相比，上述新型生物標志物的敏感性和選擇性更好。這些新型生物標志物不僅能反映出腎損傷早期階段（即在形態(tài)學變化尚不明顯時）上皮細胞的微小損害，而且能一定程度上區(qū)分近端小管、遠端小管或腎小球等具體損傷部位。筆者總結(jié)了各種新型生物標志物在多黏菌素相關(guān)AKI早期預(yù)測中的機制及優(yōu)缺點，具體見表1。

3 結(jié)語

多黏菌素相關(guān)AKI 的高發(fā)率和復(fù)雜機制使其成為臨床抗感染治療中的重要挑戰(zhàn)。近年來，新型生物標志物的研究取得了顯著進展。CysC、KIM-1、NGAL 等新型生物標志物，憑借其在AKI早期預(yù)測中的高靈敏度和特異性，逐漸顯示出了相較于傳統(tǒng)標志物的診斷優(yōu)勢，特別是在腎損傷尚未表現(xiàn)出顯性病理變化時，這些標志物就能夠反映微小的細胞損傷，可為患者個體化治療提供科學依據(jù)。然而，新型生物標志物的臨床應(yīng)用仍面臨諸多挑戰(zhàn)，檢測成本高、技術(shù)復(fù)雜和缺乏統(tǒng)一的標準化檢測流程限制了其大范圍推廣；同時，部分標志物在特異性方面存在一定局限，可能會受炎癥、基礎(chǔ)疾病等多種因素的影響。未來，優(yōu)化標志物的檢測技術(shù)、降低成本并簡化檢測流程，將是推動其臨床應(yīng)用的關(guān)鍵；此外，還需通過多中心、大樣本的臨床研究來驗證這些標志物在多黏菌素相關(guān)AKI早期預(yù)測中的敏感性和特異性，為將其納入診療指南提供強有力的證據(jù)支持，最終實現(xiàn)更高的臨床效益和更好的患者預(yù)后。

參考文獻

[ 1 ] HOU J，LONG X，WANG X L，et al. Global trend of antimicrobial

resistance in common bacterial pathogens in

response to antibiotic consumption[J]. J Hazard Mater，

2023，442：130042.

[ 2 ] ARDEBILI A，IZANLOO A，RASTEGAR M. Polymyxin

combination therapy for multidrug-resistant，extensivelydrug

resistant，and difficult-to-treat drug-resistant Gramnegative

infections：is it superior to polymyxin monotherapy？

[J]. Expert Rev Anti Infect Ther，2023，21（4）：

387-429.

[ 3 ] NANG S C，AZAD M A K，VELKOV T，et al. Rescuing

the last-line polymyxins：achievements and challenges[J].

Pharmacol Rev，2021，73（2）：679-728.

[ 4 ] 陳麗娟，吳曉麗，楊康群，等. 多黏菌素B對多重耐藥革

蘭陰性細菌感染的療效與腎毒性分析[J]. 中華全科醫(yī)師

雜志，2021，20（9）：997-1002.

CHEN L J，WU X L，YANG K Q，et al. Therapeutic effect

and nephrotoxicity of polymyxin B on multidrug-resistant

Gram-negative bacteria infection[J]. Chin J Gen Pract，

2021，20（9）：997-1002.

[ 5 ] GAI Z B，SAMODELOV S L，KULLAK-UBLICK G A，

et al. Molecular mechanisms of colistin-induced nephrotoxicity[

J]. Molecules，2019，24（3）：653.

[ 6 ] SALES G T M，F(xiàn)ORESTO R D. Drug-induced nephrotoxicity[

J]. Rev Assoc Med Bras（1992），2020，66（Suppl.

1）：s82-s90.

[ 7 ] PYE K，TASINATO E，SHUTTLEWORTH S，et al. Comparison

of the impact of VRP-034 and polymyxin B upon

markers of kidney injury in human proximal tubule monolayers

in vitro[J]. Antibiotics，2024，13（6）：530.

[ 8 ] SHAFIK M S，EL-TANBOULY D M，BISHR A，et al. Insights

into the role of PHLPP2/Akt/GSK3β/Fyn kinase/

Nrf2 trajectory in the Reno-protective effect of rosuvastatin

against colistin-induced acute kidney injury in rats

[J]. J Pharm Pharmacol，2023，75（8）：1076-1085.

[ 9 ] NARAKI K，GHASEMZADEH RAHBARDAR M，

RAZAVI B M，et al. The power of trans-sodium crocetinate：

exploring its renoprotective effects in a rat model of

colistin-induced nephrotoxicity[J]. Naunyn Schmiedebergs

Arch Pharmacol，2024，397（12）：10155-10174.

[10] JIANG X K，ZHANG S，AZAD M A K，et al. Structureinteraction

relationship of polymyxins with the membrane

of human kidney proximal tubular cells[J]. ACS Infect

Dis，2020，6（8）：2110-2119.

[11] YOON S Y，KIM J S，JEONG K H，et al. Acute kidney injury：

biomarker-guided diagnosis and management[J]. Medicina（

Kaunas），2022，58（3）：340.

[12] MCKENNA Z J，ATKINS W C，F(xiàn)OSTER J，et al. Kidney

function biomarkers during extreme heat exposure in

young and older adults[J]. JAMA，2024，332（4）：333-335.

[13] XIN Y，LIU Y Q，LIU L Q，et al. Dynamic changes in the

real-time glomerular filtration rate and kidney injury markers

in different acute kidney injury models[J]. J Transl

Med，2024，22（1）：857.

[14] LARKI R A，JAMALI B，MEIDANI M，et al. Serum cystatin

C for evaluation of acute kidney injury in adults treated

with colistin[J]. J Res Pharm Pract，2018，7（4）：178-181.

[15] ORDOOEI JAVAN A，SHOKOUHI S，SAHRAEI Z，et al.

Nephrotoxicity of high and conventional dosing regimens

of colistin：a randomized clinical trial[J]. Iran J Pharm

Res，2017，16（2）：781-790.

[16] TAJIMA S，YAMAMOTO N，MASUDA S. Clinical prospects

of biomarkers for the early detection and/or prediction

of organ injury associated with pharmacotherapy[J].

Biochem Pharmacol，2019，170：113664.

[17] LEVEY A S，INKER L A，CORESH J. GFR estimation：

from physiology to public health[J]. Am J Kidney Dis，

2014，63（5）：820-834.

[18] WAINBERG M，KLOIBER S，DINIZ B，et al. Clinical

laboratory tests and five-year incidence of major depressive

disorder：a prospective cohort study of 433 890 participants

from the UK Biobank[J]. Transl Psychiatry，

2021，11（1）：380.

[19] GENG J W，QIU Y X，QIN Z，et al. The value of kidney

injury molecule 1 in predicting acute kidney injury in

adult patients：a systematic review and Bayesian metaanalysis[

J]. J Transl Med，2021，19（1）：105.

[20] NIESKENS T T G，SJ?GREN A K. Emerging in vitro systems

to screen and predict drug-induced kidney toxicity

[J]. Semin Nephrol，2019，39（2）：215-226.

[21] LIU L Q，LIU Y X，XIN Y，et al. An early and stable

mouse model of polymyxin-induced acute kidney injury

[J]. Intensive Care Med Exp，2024，12（1）：88.

[22] BABIC J T，MANCHANDANI P，LEDESMA K R，et al.

Evaluation of urinary KIM-1 for prediction of polymyxin

B-induced nephrotoxicity[J]. Antimicrob Agents Chemother，

2017，61（11）：e01735-17.

[23] KIM K，LEE A，RYU J Y，et al. Application of microfluidic

perfusion culture for assessment of colistin nephrotoxicity[

J]. Rom Biotechnol Lett，2020，25（4）：1724-1730.

[24] ROMEJKO K，MARKOWSKA M，NIEMCZYK S. The

review of current knowledge on neutrophil gelatinaseassociated

lipocalin（NGAL）[J]. Int J Mol Sci，2023，24

（13）：10470.

[25] SISTI G，RUBIN G，ZHOU C，et al. Neutrophil

gelatinase-associated lipocalin as a predictor of preeclampsia：

a systematic review and meta-analysis[J]. Int J

Gynaecol Obstet，2023，163（1）：63-74.

[26] DA Y，AKALYA K，MURALI T，et al. Serial quantification

of urinary protein biomarkers to predict drug-induced

acute kidney injury[J]. Curr Drug Metab，2019，20（8）：

656-664.

[27] ORDOOEI JAVAN A，SALAMZADEH J，SHOKOUHI

S，et al. Evaluation of renal toxicity of colistin therapy

with neutrophil gelatinase-associated lipocalin：a biomarker

of renal tubular damage[J]. Iran J Kidney Dis，

2017，11（6）：447-455.

[28] SHAVIT L，MANILOV R，WIENER-WELL Y，et al. Urinary

neutrophil gelatinase-associated lipocalin for early

detection of acute kidney injury in geriatric patients with

urinary tract infection treated by colistin[J]. Clin Nephrol，

2013，80（6）：405-416.

[29] LATOCH E， KONO?CZUK K， MUSZY?SKAROS?AN

K，et al. Urine NGAL and KIM-1-tubular injury

biomarkers in long-term survivors of childhood solid tumors：

a cross-sectional study[J]. J Clin Med，2021，10

（3）：399.

[30] PETROVA I，ALEXANDROV A，VLADIMIROV G，et

al. NGAL as biomarker of clinical and subclinical damage

of kidney function after coronary angiography[J]. Diagnostics，

2023，13（6）：1180.

[31] KIM H K，LEE M，LEE Y H，et al. Renal tubular damage

marker，urinary N-acetyl- β-D-glucosaminidase，as a predictive

marker of hepatic fibrosis in type 2 diabetes mellitus[

J]. Diabetes Metab J，2022，46（1）：104-116.

[32] YAN F，TIAN X G，LUAN Z L，et al. NAG-targeting fluorescence

based probe for precision diagnosis of kidney injury[

J]. Chem Commun（Camb），2019，55（13）：1955-

1958.

[33] ETHERINGTON C，BOSOMWORTH M，CLIFTON I，et

al. Measurement of urinary N-acetyl-β-D-glucosaminidase

in adult patients with cystic fibrosis：before，during and

after treatment with intravenous antibiotics[J]. J Cyst

Fibros，2007，6（1）：67-73.

[34] SUZUKI T，YAMAGUCHI H，OGURA J，et al. Megalin

contributes to kidney accumulation and nephrotoxicity of

colistin[J]. Antimicrob Agents Chemother，2013，57（12）：

6319-6324.

[35] 張瀟伊，蒯錚，鄒云增. β2-微球蛋白的研究進展[J]. 中國

臨床藥理學與治療學，2022，27（4）：390-396.

ZHANG X Y，KUAI Z，ZOU Y Z. Research progress of

β2 microglobulin[J]. Chin J Clin Pharmacol Ther，2022，

27（4）：390-396.

[36] LIU Z Y，TANG F，WANG J，et al. Serum beta2-microglobulin

acts as a biomarker for severity and prognosis in

glioma patients：a preliminary clinical study[J]. BMC Cancer，

2024，24（1）：692.

[37] LOCCI E，LIU J J，PAIS G M，et al. Urinary metabolomics

from a dose-fractionated polymyxin B rat model of

acute kidney injury[J]. Int J Antimicrob Agents，2022，60

（1）：106593.

[38] KEIRSTEAD N D，WAGONER M P，BENTLEY P，et al.

Early prediction of polymyxin-induced nephrotoxicity

with next-generation urinary kidney injury biomarkers[J].

Toxicol Sci，2014，137（2）：278-291.

[39] HART A，CESAR F，ZELNICK L R，et al. Identification

of prognostic biomarkers for antibiotic associated nephrotoxicity

in cystic fibrosis[J]. J Cyst Fibros，2024，23（2）：

293-299.

[40] ZHOU Z Z，ZHANG D L，WANG Y J，et al. Urinary exosomes：

a promising biomarker of drug-induced nephrotoxicity[

J]. Front Med，2023，10：1251839.

[41] BAZARGANI B，MOGHTADERI M. New biomarkers in

early diagnosis of acute kidney injury in children[J]. Avicenna

J Med Biotechnol，2022，14（4）：264-269.

[42] KAMIANOWSKA M， RYBI-SZUMI?SKA A，

KAMIANOWSKA A，et al. Urinary concentration of renal

biomarkers in healthy term neonates：gender differences in

GST-pi excretion[J]. Med Sci Monit，2024，30：e942819.

[43] KATOU，GLOBKE B，MORGUL M H，et al. Urinary biomarkers

α-GST and π-GST for evaluation and monitoring

in living and deceased donor kidney grafts[J]. J Clin Med，

2019，8（11）：1899.

（收稿日期：2024-07-30 修回日期：2024-12-26）

（編輯：孫冰）