關(guān)鍵詞免疫抑制劑；腸道菌群；肝移植；他克莫司；環(huán)孢素；麥考酚酯；糖皮質(zhì)激素

肝移植后，排斥反應(yīng)是不可避免的病理生理過程，也是導(dǎo)致移植失敗的主要原因之一，其機(jī)制復(fù)雜，涉及眾多的分子和信號通路。免疫抑制劑是對機(jī)體的免疫反應(yīng)具有抑制作用的藥物，能抑制免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等）的增殖和功能，從而抑制免疫反應(yīng)。免疫抑制劑雖然會(huì)引起高血壓、感染、高脂血癥等多種不良反應(yīng)，但卻是預(yù)防排斥反應(yīng)的首選藥物，能提高受者和移植物的存活率[1]。目前臨床使用的免疫抑制劑主要有糖皮質(zhì)激素、類固醇、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素、他克莫司）、抗代謝藥（嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤）和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）抑制劑（西羅莫司、依維莫司）等。肝移植后的免疫抑制治療方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，免疫抑制個(gè)體化治療是目前研究的難點(diǎn)和方向[1]。

腸道菌群可以促進(jìn)免疫系統(tǒng)的發(fā)育，激活免疫系統(tǒng)，其失調(diào)與一些疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。腸道菌群的失衡會(huì)通過能量吸收、膽堿、短鏈脂肪酸、腦-腸軸、膽汁酸等多種途徑影響宿主的健康[2]。研究結(jié)果表明，腸道菌群可影響精神分裂癥、多發(fā)性硬化癥、肝臟疾病等多種疾病的發(fā)生發(fā)展[3]，但具體機(jī)制尚不清楚。本文主要綜述了肝移植后免疫抑制劑與腸道菌群之間的相互作用，以期為臨床用藥提供一定的依據(jù)，幫助優(yōu)化免疫抑制治療方案，同時(shí)減少藥物不良反應(yīng)。

1 肝移植對腸道菌群的影響

研究表明，肝移植與腸道生態(tài)失調(diào)有關(guān)，其特征是總細(xì)菌量和有益細(xì)菌（如雙歧桿菌、普氏棲糞桿菌和乳酸菌屬）減少，腸桿菌科和腸球菌屬細(xì)菌增加[4]。肝移植患者術(shù)后感染的發(fā)生率為47%～80%，病死率高達(dá)13%～36%，以腸道感染最為常見[5]。肝移植可破壞腸道屏障，使內(nèi)毒素和細(xì)菌進(jìn)入血液或腹腔，從而導(dǎo)致腸道感染[5]；同時(shí)，肝移植術(shù)中存在無肝期，肝移植術(shù)后早期肝功能恢復(fù)也需要時(shí)間，門靜脈血流阻斷、重建會(huì)導(dǎo)致腸道血液回流淤滯，因此肝移植后早期腸道菌群失調(diào)的風(fēng)險(xiǎn)較高[6]；而且，血液循環(huán)受阻會(huì)導(dǎo)致腸道屏障受損，在肝移植術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后是否接受過抗菌藥物的預(yù)防和治療，以及術(shù)后是否有終末期肝病相關(guān)并發(fā)癥，這些因素均可能破壞腸道菌群的平衡[7]。此外，肝移植后抗菌藥物的使用也會(huì)破壞腸道中的有益菌群，導(dǎo)致腸道菌群失衡，這種失衡可能會(huì)導(dǎo)致腸道功能紊亂、免疫系統(tǒng)受損以及其他健康問題的發(fā)生[8]。長期、過度或不適當(dāng)使用抗菌藥物可能會(huì)對腸道菌群造成持久的破壞，進(jìn)而影響人體的整體健康[8]。

2 免疫抑制劑對腸道菌群的影響

應(yīng)用不同的免疫抑制劑方案會(huì)產(chǎn)生不同的腸道菌群譜[9]。肝移植后常用的免疫抑制劑方案包括環(huán)孢素、他克莫司、麥考酚酯類藥物、糖皮質(zhì)激素等藥物的單藥使用和聯(lián)合應(yīng)用。不同免疫抑制劑對腸道菌群的影響不同，但都會(huì)影響腸道菌群的豐度，如圖1所示。

2.1 環(huán)孢素

環(huán)孢素屬于免疫抑制劑中的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，可以有效抑制免疫系統(tǒng)的活性，但也會(huì)影響腸道菌群的組成和功能。研究發(fā)現(xiàn)，在肝移植大鼠模型中，環(huán)孢素改變了腸道菌群的豐度——增加了普氏棲糞桿菌的豐度，降低了腸桿菌科細(xì)菌和梭菌簇Ⅰ、ⅪⅤ的占比，從而可減輕肝移植后的肝損傷，部分恢復(fù)腸道菌群豐度，這可能有利于治療肝移植后的排斥反應(yīng)[10]。由于不同個(gè)體的腸道菌群組成和環(huán)孢素對腸道菌群影響的程度存在差異，故在實(shí)際臨床中，需要結(jié)合患者的具體情況綜合考慮，并進(jìn)行個(gè)體化的肝移植后免疫抑制治療決策。

2.2 他克莫司

他克莫司的治療窗較窄，且血藥濃度具有一定的個(gè)體差異，其改變了腸道菌群的組成和代謝物，可能影響機(jī)體免疫功能和移植肝的存活率[11]。因此，臨床在使用他克莫司時(shí)，需關(guān)注患者的腸道健康，并考慮采用適當(dāng)?shù)拇胧ㄈ邕M(jìn)行益生菌補(bǔ)充、避免過度使用抗生素等）來維持腸道菌群的平衡。有研究者觀察到經(jīng)他克莫司處理過的小鼠模型的盲腸中，丁酸鹽產(chǎn)生菌的豐度在降低，丁酸濃度在下降，而丁酸在維持胰島素敏感性和葡萄糖代謝方面發(fā)揮著重要作用，有助于維持血糖平衡[12]，這表明他克莫司介導(dǎo)的腸道菌群變化可能導(dǎo)致葡萄糖代謝紊亂。另有研究發(fā)現(xiàn)，他克莫司對C57BL/6正常小鼠的腸道菌群具有調(diào)節(jié)作用，通過糞群移植和給予低劑量他克莫司可調(diào)節(jié)小鼠的結(jié)腸腸道菌群失衡和全身免疫反應(yīng)，并提高同種移植肝的存活率；與未給藥組相比，高劑量他克莫司組小鼠的腸道菌群組成和豐度發(fā)生了明顯變化，短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌屬、擬桿菌屬和乳酸菌屬的豐度均顯著增加[11]。短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌屬的增加使得短鏈脂肪酸水平也隨之升高，而短鏈脂肪酸不但是能量來源，而且對造血系統(tǒng)、T細(xì)胞功能以及黏膜免疫均有調(diào)控作用[13]，同時(shí)具有抗氧化、抗纖維化和調(diào)節(jié)血壓的作用[14]，能夠增加機(jī)體對外界病原體的防御能力。

2.3 麥考酚酯類藥物

麥考酚酯類藥物是一種新型的免疫抑制劑，能夠特異性干擾免疫細(xì)胞的信號傳導(dǎo)，從而降低免疫系統(tǒng)的活性。目前，國內(nèi)常用的麥考酚酯類藥物包括嗎替麥考酚酯（mycophenolatemofetil，MMF）和麥考酚鈉（mycophenolatesodium，MPS）2類。MMF和MPS都是前體藥物，口服或靜脈注射后在體內(nèi)迅速代謝為活性代謝產(chǎn)物麥考酚酸（mycophenolicacid，MPA）。這一代謝轉(zhuǎn)化過程主要涉及腸道和肝臟。具體來說，在腸道中，MMF和MPS會(huì)被酯酶迅速水解為MPA，而MPA進(jìn)入腸道細(xì)胞后，通過乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入血液循環(huán)；在肝臟中，MPA主要經(jīng)過葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的作用，與葡萄糖醛酸結(jié)合形成一種無活性的代謝產(chǎn)物——麥考酚酸葡萄糖苷酸（mycophenolicacidglucuronide，MPAG），最終排出體外。含有MPA類藥物的免疫抑制方案可用于預(yù)防和治療器官移植術(shù)后的排斥反應(yīng)，改善肝移植受者和移植肝的長期存活情況[15]。

MPA具有抗菌作用，會(huì)導(dǎo)致腸道菌群發(fā)生變化，會(huì)使厚壁菌門和擬桿菌門的菌群密集度和多樣性降低[16]，也會(huì)降低毛螺菌科細(xì)菌的相對豐度[17]。研究表明，在傳統(tǒng)飼養(yǎng)的小鼠中，MMF會(huì)導(dǎo)致其盲腸萎縮、結(jié)腸發(fā)炎和體重減輕；但將MMF給予無菌小鼠或先前用廣譜抗生素治療過的小鼠時(shí)，它們均沒有發(fā)生上述問題，這表明MMF可能是通過菌群失衡導(dǎo)致上述癥狀[4]。另外，MMF暴露也會(huì)導(dǎo)致腸道菌群多樣性和菌群組成發(fā)生變化，增加腸道菌群的致病潛力[18]。

2.4 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素亦是一類常用的免疫抑制劑，被廣泛應(yīng)用于治療各種免疫介導(dǎo)性疾病。該類藥物可通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功能，減輕炎癥反應(yīng)和自身免疫反應(yīng)，從而發(fā)揮治療作用。另外，糖皮質(zhì)激素增加了乳酸菌屬、雙歧桿菌屬等菌群的相對豐度，減少了顫螺旋菌屬、嗜膽菌屬等菌群的豐度[4]，可能導(dǎo)致腸道菌群的不平衡。16SrRNA測序結(jié)果表明，經(jīng)地塞米松處理過的正常雄性Wistar大鼠的盲腸內(nèi)容物中，腸道菌群的總量和多樣性在降低，變形菌門的豐度在增加，說明外源性糖皮質(zhì)激素改變了腸道菌群的結(jié)構(gòu)[19]。另一項(xiàng)研究顯示，長期接受潑尼松治療的正常SD大鼠的腸道菌群會(huì)發(fā)生改變，其糞便代謝產(chǎn)物的分布也會(huì)發(fā)生改變[20]。此外，潑尼松對腸道菌群的影響具有劑量依賴性，腸道菌群的改變程度與潑尼松的劑量相關(guān)；潑尼松在治療MRL/Lpr小鼠時(shí)可增加變形桿菌和志賀桿菌等菌群的豐度，降低瘤胃球菌屬、另枝菌屬等菌群的豐度[19]。糖皮質(zhì)激素的長期治療可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群對宿主產(chǎn)生有益影響，該治療過程能夠產(chǎn)生人體必需氨基酸L-苯丙氨酸、抗真菌物質(zhì)苯乳酸和羥基苯乳酸[20]。

2.5 聯(lián)合用藥

肝移植后，單一的免疫抑制劑治療有時(shí)可能無法有效地控制排斥反應(yīng)，這時(shí)就需要進(jìn)行聯(lián)合用藥。但研究表明，他克莫司與MMF聯(lián)用可能會(huì)顯著改變腸肝循環(huán)，增加藥物與腸道細(xì)胞的接觸，造成腸道菌群失衡，最終引起結(jié)腸炎；環(huán)孢素與MMF聯(lián)用可減少后者的活性代謝產(chǎn)物MPA的排泄，從而降低胃腸道損傷的發(fā)生率[21]，進(jìn)而可能降低腸道菌群失衡的發(fā)生率。與他克莫司和MMF聯(lián)用相比，環(huán)孢素和MMF聯(lián)用會(huì)抑制MPA的腸肝循環(huán)，導(dǎo)致與環(huán)孢素聯(lián)用的MPA的藥-時(shí)曲線下面積顯著減?。s40%）[22]。腸溶麥考酚鈉（enteric-coatedmycophenolatesodium，EC-MPS）與MMF會(huì)產(chǎn)生相同的活性代謝產(chǎn)物MPA。當(dāng)環(huán)孢素和MMF/EC-MPS聯(lián)用時(shí)，如需達(dá)到與他克莫司和MMF/EC-MPS聯(lián)用時(shí)類似的暴露量，MMF/EC-MPS的劑量需要更高；即使MMF/EC-MPS的劑量不變，但停用環(huán)孢素或?qū)h(huán)孢素?fù)Q成另一種鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑也有可能會(huì)引起MPA相關(guān)的不良反應(yīng)（如腹瀉、白細(xì)胞減少等）[22]，而腸道菌群的失衡可能是引發(fā)腹瀉的一個(gè)重要因素。

除以上免疫抑制劑外，還有類固醇、硫唑嘌呤、mTOR抑制劑（西羅莫司、依維莫司）、抗體制劑等藥物與腸道菌群之間也存在相互作用，但相關(guān)研究較少；之后可通過研究這些藥物與腸道菌群之間的影響，來探究其個(gè)體化用藥情況，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療。

3 腸道菌群對免疫抑制劑的影響

許多藥物的體內(nèi)過程都會(huì)受到腸道菌群的影響，腸道菌群可以將藥物還原或水解成疏水性產(chǎn)物，從而影響藥物的藥理作用[23]。有研究指出，腸道菌群對免疫抑制劑的影響主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：一是腸道菌群能夠影響免疫抑制劑不良反應(yīng)的發(fā)生情況，通過調(diào)節(jié)腸道菌群的平衡，可以減少免疫抑制劑的不良反應(yīng)，并提高患者的耐受性。二是腸道菌群會(huì)影響免疫抑制劑的腸道代謝與吸收[24]。三是腸道菌群會(huì)產(chǎn)生一系列酶和代謝產(chǎn)物，這些酶和代謝產(chǎn)物可能會(huì)通過化學(xué)方式來改變藥物的臨床效果[25]。此外，除了直接影響藥物的代謝外，腸道菌群還可通過調(diào)節(jié)宿主的基因表達(dá)等間接影響藥物的代謝。

普氏棲糞桿菌是一種益生菌，與免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)相關(guān)，并可對肝移植后患者的抗排斥反應(yīng)產(chǎn)生積極影響。具體而言，普氏棲糞桿菌的豐度與他克莫司的劑量之間存在關(guān)聯(lián)，這可能意味著該菌在調(diào)節(jié)他克莫司療效方面發(fā)揮了一定的作用[26]。腸道菌群可以消除很大一部分他克莫司，他克莫司可被多種腸道菌群代謝。以普氏棲糞桿菌為代表的細(xì)菌可直接將他克莫司代謝為M1（他克莫司的一種新型代謝產(chǎn)物），后者作為免疫抑制劑和抗真菌劑的效力低于母體藥物他克莫司[27]。M1存在于血液中，支持腸道菌群對他克莫司進(jìn)行主動(dòng)代謝；他克莫司在腸道中轉(zhuǎn)化為M1可能是該藥在腸道中消除的新途徑，可能導(dǎo)致該藥在腸道中的損失[26―27]。

麥考酚酯類藥物的活性代謝產(chǎn)物MPA可通過腸道菌群介導(dǎo)的β-葡糖醛酸糖苷酶進(jìn)行廣泛的腸肝再循環(huán)，在胃腸道內(nèi)將MPA從MPAG中重新激活[28]，而激活后的MPA能夠通過血液循環(huán)到達(dá)目標(biāo)組織或器官，從而發(fā)揮藥物療效；通過菌群介導(dǎo)的腸肝再循環(huán)，麥考酚酯類藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間會(huì)延長，從而療效也會(huì)增強(qiáng)。β-葡糖醛酸糖苷酶活性可能是進(jìn)入體循環(huán)的MPA含量的關(guān)鍵決定因素，也是MMF精確給藥的重要考慮因素[18]。一些抗菌藥物可通過減少β-葡糖醛酸糖苷酶的表達(dá)、活性及其產(chǎn)生的菌株，從而減少M(fèi)MF代謝產(chǎn)物MPAG分解代謝為游離MPA，預(yù)防和逆轉(zhuǎn)MMF誘導(dǎo)的腸道毒性，因而通過抑制含β-葡糖醛酸糖苷酶的細(xì)菌可改善MMF腸道相關(guān)副作用并提高臨床療效[29―30]。MMF具有腸道毒性，腸道菌群的存在似乎是MMF毒性所必需的關(guān)鍵因素，因此，可通過改善腸道菌群失調(diào)來減輕MPA誘導(dǎo)的腸道相關(guān)不良反應(yīng)，其中梭狀芽孢桿菌可能是發(fā)揮該作用的主要腸道菌群[18]。

4 免疫抑制劑與腸道菌群之間的相互影響

免疫抑制劑對腸道菌群的豐度產(chǎn)生影響，腸道菌群對免疫抑制劑的代謝也會(huì)產(chǎn)生影響；腸道菌群的特定組成可以影響免疫系統(tǒng)的活性，從而影響免疫抑制藥物的療效。腸道菌群衍生的代謝產(chǎn)物可通過免疫細(xì)胞中的受體影響免疫細(xì)胞的代謝，這些來自不同菌群的代謝產(chǎn)物不僅可以促進(jìn)免疫細(xì)胞的分化和功能發(fā)揮，還可以抑制炎癥細(xì)胞，對巨噬細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性B細(xì)胞等產(chǎn)生影響，從而在維持腸道和全身穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[31]。

腸道菌群能影響炎癥因子，其與腸道中的白細(xì)胞介素17（interleukin-17，IL-17）受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)之間存在相互關(guān)系，能控制生態(tài)失調(diào)，限制IL-17的發(fā)育，并能調(diào)節(jié)對自身免疫性炎癥的易感性[32]，是腸道中IL-22產(chǎn)生的核心原因，對保護(hù)宿主免受腸內(nèi)炎性損傷至關(guān)重要[33]。免疫抑制劑也能影響炎癥因子，如他克莫司能降低IL-4、IL-5、IL-13等的水平，減少過敏原誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子[34]，使T細(xì)胞的活化、轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞因子（如IL-2）的釋放被抑制[35]。另外，炎癥因子也能影響免疫抑制劑的代謝[36]。

綜上，在一定程度上可認(rèn)為，免疫抑制劑通過腸道菌群發(fā)揮作用。

5 總結(jié)與展望

當(dāng)前的研究發(fā)現(xiàn)，免疫抑制劑與腸道菌群之間存在著復(fù)雜的相互作用關(guān)系，腸道菌群的代謝產(chǎn)物對免疫抑制劑的活性也會(huì)產(chǎn)生影響。藥物進(jìn)入消化道后，會(huì)接觸到大量的細(xì)菌及其分泌的活性酶（包括氧化還原酶、轉(zhuǎn)移酶和其他代謝酶），腸道菌群在藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)中起著重要的作用[37]。免疫抑制劑的使用會(huì)改變肝移植后腸道內(nèi)部的免疫環(huán)境，影響腸道菌群的多樣性和豐度，并促進(jìn)某些病原微生物的生長。上述結(jié)論對改進(jìn)肝移植后的治療方案以及促進(jìn)健康腸道菌群的維護(hù)具有重要意義。

對于未來的醫(yī)學(xué)實(shí)踐和藥物研發(fā)來說，理解免疫抑制劑和腸道菌群之間的關(guān)系將有助于最大程度地減少肝移植后免疫抑制劑的劑量和副作用，同時(shí)保持健康的腸道菌群。肝移植后使用不同的免疫抑制劑對腸道菌群有著不同的影響，腸道菌群也通過不同的方式影響著免疫抑制劑的藥效。目前，還有一些免疫抑制劑與腸道菌群的相互關(guān)系尚未闡明，并且免疫抑制劑對腸道菌群的影響程度和機(jī)制也尚不清楚，腸道菌群對免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用的分子機(jī)制和調(diào)節(jié)途徑仍需深入研究；同時(shí)，相關(guān)研究仍需要大規(guī)模的臨床研究證據(jù)加以支持。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，可以借助宏基因組學(xué)等先進(jìn)的研究方法來更加深入了解腸道菌群和免疫抑制劑之間的關(guān)系，從而為肝移植后的免疫治療提供更精細(xì)化的證據(jù)。