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[關(guān)鍵詞] 抗生素；濫用；細(xì)菌耐藥；對策

[中圖分類號]R978.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B[文章編號] 1673-7210（2009）01（b）-138-02

抗生素在臨床用藥中使用頻率較高，在預(yù)防各種感染性疾病應(yīng)用中越來越廣泛。但臨床少數(shù)醫(yī)生濫用和過度使用抗生素現(xiàn)象比較突出，以致在嚴(yán)重感染應(yīng)用抗生素時(shí)效果差，甚至導(dǎo)致耐藥菌株播散，致病菌發(fā)生改變和醫(yī)院內(nèi)感染率增大等問題的出現(xiàn)。為此，筆者就目前臨床濫用抗生素原因進(jìn)行分析，并提出抗生素應(yīng)用對策。

1 細(xì)菌的耐藥機(jī)制

由于抗生素的使用，造成了抗生素的選擇壓力，誘發(fā)了細(xì)菌的基因突變，使帶有抗藥基因的細(xì)菌更容易生存，抗生素效價(jià)降低。細(xì)菌對抗生素耐藥的機(jī)制有以下幾方面：

1.1 細(xì)菌改變細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，對抗生素效價(jià)降低

細(xì)菌細(xì)胞膜有許多膜孔蛋白，抗生素與這些蛋白結(jié)合后被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)，發(fā)揮抗菌作用。當(dāng)細(xì)胞編碼這些蛋白的基因發(fā)生突變后，細(xì)胞膜對抗生素的通透性降低，產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象。

1.2 細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶和鈍化酶，使抗生素失活

革蘭陽性菌與革蘭陰性菌可編碼青霉素酶，水解青霉素類抗生素。

1.3 改變了抗生素結(jié)合點(diǎn)，降低了抗生素的靈敏度

如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌由于產(chǎn)生了新的與青霉素結(jié)合蛋白PBPs2a，它與青霉素的親和力很低，使β-內(nèi)酰胺類抗生素效價(jià)降低。

1.4 主動(dòng)外排系統(tǒng)，降低細(xì)胞內(nèi)抗生素的濃度

細(xì)菌主動(dòng)外排進(jìn)入菌體的藥物是獲得耐藥的重要機(jī)制，這種機(jī)制在大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素和喹諾酮類抗生素常見，其中革蘭陰性桿菌對喹諾酮類和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，金黃色葡萄球菌對四環(huán)素、銅綠假單胞菌存在4種泵出系統(tǒng)，對大多數(shù)抗生素耐藥。

1.5 細(xì)菌對抗生素耐藥可以由染色體介導(dǎo)和質(zhì)粒介導(dǎo)

質(zhì)粒介導(dǎo)的細(xì)菌耐藥由于可以在不同菌中間傳播，對細(xì)菌耐藥有重要意義。

1.6 細(xì)菌生物被膜的形成，對抗生素產(chǎn)生耐藥性

原因有：①細(xì)菌生物被膜可減少抗菌藥物滲透；②吸附抗菌藥物鈍化酶，促使抗菌藥物水解；③細(xì)胞生物被膜下細(xì)菌代謝低下，對抗菌藥物不敏感；④生物被膜的存在阻止了機(jī)體對細(xì)菌的免疫力，產(chǎn)生免疫逃逸現(xiàn)象，減弱機(jī)體免疫力與抗菌藥物的同殺菌作用。

1.7 藥物作用靶位的改變

菌體內(nèi)有許多抗菌藥物結(jié)合的靶位，細(xì)菌通過靶位的改變使抗菌藥物不易結(jié)合。

1.8 感染病灶中氧化還原電勢和pH與藥物的關(guān)系

當(dāng)感染灶中處于低氧或無氧狀態(tài)時(shí)，氧化還原電勢降低，可抑制粒細(xì)胞吞噬功能，影響氨基糖苷類抗感染藥的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程。氨基糖苷類在無氧情況下即無活性，pH下降亦可抑制粒細(xì)胞吞噬功能。pH小于6時(shí)，大環(huán)內(nèi)酯類、亞胺培南等抗菌活性均受到抑制。

1.9 藥物作用靶酶或靶蛋白被修飾或改變所發(fā)生的細(xì)菌耐藥性

有些細(xì)菌可獲得一種能夠編碼產(chǎn)生新的抗感染藥物作用靶酶的基因，這種具有新特性的靶酶與抗生素親和力往往比正常靶酶的親和力要低得多。

1.10 代謝途徑或代謝狀態(tài)改變

生長中需要加胸腺嘧啶的營養(yǎng)缺陷型突變株，可通過得到的底物及改變代謝途徑對甲氧嘧啶和磺胺耐藥。代謝狀態(tài)的改變也可引起耐藥。如呈休眠狀態(tài)菌或營養(yǎng)缺陷菌可出現(xiàn)對多種抗菌藥物耐藥。

2 細(xì)菌耐藥的危險(xiǎn)因素

研究表明，抗生素的濫用有助于細(xì)菌對抗生素形成耐藥?？股氐臑E用包括：

2.1 經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素，致使病菌產(chǎn)生耐藥或中度敏感

如果抗生素對細(xì)菌不敏感或中度敏感，就不能達(dá)到控制感染的目的，還容易使病原菌暴露在抗生素中，導(dǎo)致細(xì)菌耐藥。

2.2 對于未確診為細(xì)菌感染者使用抗生素

許多感染患者可能為病毒感染或真菌感染，在未查明感染原因之前，使用抗生素會(huì)破壞人體內(nèi)寄生的正常菌群，同時(shí)會(huì)使一些條件致病菌成為致病菌并產(chǎn)生耐藥。

2.3抗生素用量不足，治療間隔時(shí)間太長

2.4 濫用抗生素及不當(dāng)?shù)乃幬锫?lián)用

廣譜抗生素對革蘭陽性和陰性菌都有作用，在未查明致病菌的情況下對控制感染有一定作用。然而廣譜抗生素沒有選擇性，一旦細(xì)菌對廣譜抗生素耐藥，容易造成交叉耐藥，產(chǎn)生嚴(yán)重后果。

3 控制細(xì)菌耐藥的措施

3.1 抗生素循環(huán)給藥，減少細(xì)菌耐藥

是基于改變抗生素可以減少細(xì)菌的選擇壓力，而減少對抗生素的耐藥。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)頭孢他啶/環(huán)丙沙星輪換用于控制革蘭陰性菌感染時(shí)，呼吸器相關(guān)的肺炎發(fā)病率顯著下降，同時(shí)耐藥革蘭陰性菌的發(fā)生率也減少。隨后不同的研究表明，抗生素循環(huán)用藥可以減少醫(yī)院的死亡率，同時(shí)細(xì)菌對循環(huán)的抗生素的耐藥性增大，說明抗生素循環(huán)給藥的選擇用藥也要慎重。

3.2 開發(fā)相對或絕對對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的抗生素

3.3 不耐酶的β-內(nèi)酰胺類抗生素與可以阻止細(xì)菌酶合成的抗生素聯(lián)合應(yīng)用

耐酶的β-內(nèi)酰胺類抗生素與不耐酶的β-內(nèi)酰胺類抗生素合成聯(lián)合應(yīng)用作用機(jī)制為一種抗生素起抑酶作用，另一種抗生素發(fā)揮抗菌作用，但由于抑酶所需藥物濃度很大，故其抗菌效果有時(shí)難以預(yù)測。

3.4 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的開發(fā)研究

作用機(jī)制是與細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶結(jié)合使之滅活。有些抑制劑本身也有一定的抗菌作用，同時(shí)與某些β-內(nèi)酰胺類抗生素又有類似的藥代動(dòng)力學(xué)，故產(chǎn)生復(fù)合抗生素具有較好的抗耐藥菌作用。

3.5 防止耐藥基因播散

細(xì)菌對抗菌藥物的耐藥性可以是先天的或基因突變產(chǎn)生的，但引起耐藥菌的流行主要是外源性獲得耐藥，如帶有耐藥基因的質(zhì)?；蜣D(zhuǎn)座子在細(xì)菌間的傳遞。質(zhì)?？赏ㄟ^結(jié)合噬菌體轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)化而在細(xì)菌間傳播。復(fù)雜的含耐藥基因轉(zhuǎn)座子帶有轉(zhuǎn)位酶、溶解酶和他們的抑制物的基因，可隨機(jī)轉(zhuǎn)位插入復(fù)制體或任意位置而導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。因此，對于耐藥細(xì)菌的感染，應(yīng)注意嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度，避免或減少醫(yī)原性交叉感染。

3.6 其他

耐藥監(jiān)測網(wǎng)，掌握本地區(qū)、本單位重要的常見致病菌對抗生素的耐藥性變遷，為臨床選用抗生素提供參考。

加強(qiáng)藥政管理，規(guī)定抗菌藥物憑處方供應(yīng)，避免濫用抗生素。保障藥品質(zhì)量，選擇優(yōu)質(zhì)藥品投入臨床。

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（收稿日期：2008-09-03）