周 慧，張瑞麟，李忠東#，李 俊(1.安徽醫(yī)科大學藥學院，合肥 3003;.空軍總醫(yī)院藥學部，北京10014)

環(huán)孢素(cyclosporine A，CsA)主要通過抑制鈣調磷酸酶的活性來抑制Th細胞的活化和相關基因的表達，因而具有強效免疫抑制作用，現(xiàn)已被廣泛應用于各種器官移植術后的抗排斥反應［1，2］，大大提高了移植成功率與患者存活率。但 CsA治療窗窄，具有肝腎毒性等嚴重不良反應，而且口服后在吸收、分布、代謝和排泄過程方面易受患者體內生理因素、病理因素以及聯(lián)合用藥的影響［3］。CsA這些特點嚴重影響其療效的發(fā)揮。因此，本文對空軍總醫(yī)院腎移植術后服用CsA患者的血藥濃度與其體內病理、生理因素和聯(lián)合用藥進行相關性分析，探討影響CsA濃度的因素，為充分發(fā)揮其療效和降低其毒副作用提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 資料來源

在解放軍空軍總醫(yī)院回顧性收集腎移植患者術后使用CsA的患者病歷資料，共58例，其中男性41例，女性17例，平均年齡(43.64±12.07)歲，平均體重(60.96 ±10.29)kg。并記錄患者如下信息:性別、年齡、體重、CsA穩(wěn)態(tài)谷濃度、血生化指標(包括血常規(guī)、肝腎功能)、以及合并用藥情況，見表1。所有患者于腎移植術后采用“環(huán)孢素+醋酸潑尼松龍+霉酚酸酯”或“環(huán)孢素+醋酸潑尼松龍 +硫唑嘌呤”或“環(huán)孢素+醋酸潑尼松龍+咪唑立賓”的三聯(lián)免疫抑制方案。

1.2 分析方法

1.2.1 CsA血藥濃度測定:連續(xù)服用CsA同一劑量5 d后(約5個血漿消除半衰期)，根據(jù)臨床需要每隔幾日于早晨給藥前取靜脈血2 mL，置于 EDTA抗凝管中，采用熒光偏振免疫法(FPIA)在TDx儀(TDxFlx，美國Abbott公司)上測定CsA濃度。

1.2.2 相關性分析:應用SAS 6.12＆8.0統(tǒng)計軟件(軍事醫(yī)學科學院胡良平教授提供)，對數(shù)據(jù)進行多元線性回歸分析。

1.3 藥品

環(huán)孢素軟膠囊(新山地明)，每粒 10、25、50 mg，杭州中美華東藥品有限公司。

2 結果

以CsA單位劑量血藥濃度(血藥濃度/劑量)為因變量，用藥時間、性別、年齡、各種生化指標及合并用藥情況為自變量，對數(shù)據(jù)進行多元線性回歸分析。采用逐步回歸法(stepwise)先后將用藥年齡(Age)、時間(Time)、總膽紅素(TBil)、總蛋白(TP)、硝苯地平(NIFE)5個自變量引入方程，最后將硝苯地平(NIFE)剔除，此過程共建立6個模型，模型1只引入自變量Time，模型2引入自變量 Time、Age，模型 3引入自變量 Time、Age、TBil，模型 4 引入自變量 Time、Age、TBil、TP，模型 5 引入自變量 Time、Age、TBil、TP、NIFE，模型 6 剔除自變量 NIFE。SAS軟件方差分析結果見表2。逐步分析法扼要結果見表3。最終結果保留的影響因子及回歸系數(shù)見表4。

逐步回歸分析法對每引入一個自變量時均進行方差分析，結果顯示，當引入用藥時間(Time)、年齡(Age)、總膽紅素(TBil)、總蛋白(TP)4個自變量時，各自變量均具有顯著性差異，而引入硝苯地平(NIFE)時，該自變量沒有顯著性差異，被剔除。由表4可知，用藥時間、總膽紅素和年齡與CsA單位劑量濃度之間存在具有統(tǒng)計學意義的相關性(P＜0.05)，總蛋白與CsA單位劑量濃度之間也存在一定相關性，SAS軟件在P＜0.1的水平上保留該因素，但尚未達到 P＜0.05的統(tǒng)計學標準，在臨床實踐中也不能忽略該因素的影響。

表1 患者信息統(tǒng)計Tab 1 Patients'data

表2 方差分析結果Tab 2 Results of analysis of variance

表3 逐步回歸分析扼要結果Tab 3 Brief results of stepwise regression analysis

表4 影響因子及相關系數(shù)Tab 4 Affectoi and correlation coefficient

3 討論

本文利用多元線性回歸方法考察了空軍總醫(yī)院腎移植患者體內生理、病理因素以及合并用藥對CsA單位劑量血藥濃度的影響。結果顯示，總膽紅素、用藥時間、年齡對 CsA單位劑量血藥濃度有正顯著相關性。CsA主要在肝臟代謝轉化成至少21種代謝產(chǎn)物，其中約94%經(jīng)膽汁排泄［4］，因此患者肝功能是影響CsA代謝排泄的重要因素?？偰懠t素(包括間接膽紅素和直接膽紅素)是反應患者肝功能的指標之一，間接膽紅素是紅細胞衰老凋亡分解形成的產(chǎn)物，經(jīng)肝臟代謝轉化為直接膽紅素，肝功能受損時，部分直接、間接膽紅素返流入血，血中總膽紅素水平升高。另外，CsA本身具有肝毒性，可引起肝功能降低，表現(xiàn)為ALT、總膽紅素的升高，而肝功能降低進一步減少CsA的代謝和排泄，使CsA血藥濃度升高。

本研究顯示用藥時間與CsA單位劑量血藥濃度呈正相關，即隨著用藥時間的增加，CsA的濃度逐漸升高，提示臨床上使用CsA時，在不發(fā)生排斥反應的前提下，應逐漸減量。

年齡與CsA單位劑量濃度也具有顯著正相關性，年齡越大，CsA單位劑量血藥濃度越高，這提示老年人群使用CsA時應適當減量。

總蛋白也是反應肝功能的指標之一，王俊國等［5］研究顯示總蛋白與CsA單位劑量存在線性關系，本研究在P＜0.1的水平上保留了該影響因子，但尚未達到 P＜0.05的統(tǒng)計學水平，可能與樣本量小有關。

CsA主要受肝臟中 P450酶家族中 CYP3A4的代謝［6］，經(jīng)CYP3A4代謝的藥物以及該酶誘導劑和抑制劑均可影響CsA的濃度。本研究考察了經(jīng)CYP3A4代謝的聯(lián)合使用的硝苯地平和奧美拉唑對 CsA濃度的影響，結果顯示，該兩種藥物對CsA單位劑量血藥濃度無顯著相關性，這可能與本研究中合并此兩種藥物病例數(shù)較少有關。

張春燕等［7］對肝移植術后影響 CsA血藥濃度的相關因素研究表明，CsA單位劑量血藥濃度與膽固醇、尿素氮、尿量及膽汁量有明顯正相關性，與本報道的結果不同，這可能與移植器官種類不同、患者體內病理生理因素差異較大等有關。

總之，CsA體內過程和血藥濃度的受多種復雜因素的影響，本文通過回顧性調查和多元線性回歸分析初步證明，腎移植術后患者CsA單位劑量血藥濃度與總膽紅素、用藥時間、年齡有顯著正相關性，臨床上腎移植患者使用CsA時應考慮上述因素對CsA血藥濃度的影響。

［1］ 王 維，蔡銀燕，陳 耀.環(huán)孢菌素A的作用機制及臨床應用［J］. 海峽藥學，2007，19(10):103.

［2］ Beauchesne PR，Chung NS，Wasan KM.Cyclosporine A:a review of current oral and intravenous delivery systems［J］.Drug Dev Ind Pharm，2007，33(3):211.

［3］ 宋麗麗，陳東生，呂永寧.環(huán)孢素血藥濃度的影響因素分析［J］. 醫(yī)藥導報，2008，27(1):98.

［4］ 吳笑春，辛華雯，余愛榮，等.環(huán)孢素 A與 CYP3A［J］.中國臨床藥學雜志，2001，17(1):72.

［5］ 王國俊，張青碧，孔伶俐，等.腎移植術后環(huán)孢素血藥濃度與患者體內因素相關性分析［J］.中國藥房，2008，19(23):1795.

［6］ Kronbach T， FischerV， MeyerUA.Cyclosporine metabolism in human liver:identification of a cytochrome P-450III gene family as the major cyclosporine-metabolizing enzyme explains interactions of cyclosporine with other drugs［J］.Clin Pharmacol Ther，1988，43(6):630.

［7］ 張春燕，顧 健，楊 薇，等.影響肝移植術后環(huán)孢素A血藥濃度相關因素分析［J］.中國藥房，2006，17(1):39.