巢琳 徐玉瑞 陳力平

無錫市第二人民醫(yī)院乳腺外科，江蘇 無錫 214002

新輔助化療已經(jīng)成為治療局部晚期乳腺癌(locally advanced breast cancer，LABC)的一種重要治療手段。盡管多項大型臨床試驗以及Meta分析均顯示，新輔助化療和輔助化療之間在生存率(overall survival，OS)和無病生存率(disease free survival，DFS)以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移上均無明顯的差異［1-3］，但由于其具備縮小原發(fā)灶、提高保乳手術(shù)率、觀察抗癌藥物的敏感程度等優(yōu)勢，經(jīng)治療后原發(fā)腫瘤消失或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰者的生存率明顯提高，故仍然受到青睞，有良好的臨床應(yīng)用前景。

卡培他濱(Capecitabine)和多西他賽(Docetax-el)聯(lián)合化療是治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌非常有效的方案，多項Ⅲ期臨床顯示其在改善總體生存率、客觀緩解率以及疾病進展時間等方面具有優(yōu)勢［4-5］，并且不良反應(yīng)較?。?］。我院分別采用XT或CEF［環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide)、表柔比星(Epicubicin)、氟尿嘧啶(5-FU)］方案對48例局部晚期乳腺癌患者進行新輔助化療，對兩種不同新輔助化療方案的療效和不良反應(yīng)進行比較。

1 資料和方法

1.1 研究對象

收集我院2004年12月—2009年12月收治入院的采用XT或CEF方案行新輔助化療的臨床Ⅲ期乳腺癌患者48例，既往均未經(jīng)治療，所有患者化療前均經(jīng)空芯針穿刺活檢病理證實為浸潤性乳腺癌，所有患者均行腹部B超、胸片和全身骨掃描檢查排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。病灶大小依據(jù)B超評估，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移依據(jù)臨床體檢或影像學(xué)結(jié)果可以獲得的證據(jù)進行判斷。

1.2 治療方案

兩種化療方案均對患者化療2～4個周期，化療結(jié)束后12～14 d行乳癌改良根治術(shù)?？ㄅ嗨麨I，2 000 mg/m2，分2次口服，第1～14天，期間同時服用維生素B6100 mg/d，分2次服用，每3周1個療程；多西他賽，75 mg/m2，第2天，每3周1次。CEF組：采用環(huán)磷酰胺聯(lián)合表柔比星+5-FU方案的給藥方法，環(huán)磷酰胺600 mg/m2，靜滴，第1天，表柔比星 90 mg/m2，靜滴，第1天，5-FU 500 mg/m2，靜滴，第1天；每3周1個療程。

1.3 評定標(biāo)準(zhǔn)

乳腺原發(fā)灶的大小通過B超雙徑測量法進行，新輔助化療的療效評估參照世界衛(wèi)生組織(WHO)實體腫瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)，分為臨床完全緩解(clinical complete response，cCR)、臨床部分緩解(clinical partial response，cPR)、疾病穩(wěn)定(clinical stable disease，cSD)以及疾病進展(clinical progressive disease，cPD)，cCR和cPR之和為臨床有效率(clinical response rate，cRR)?；熀笫中g(shù)標(biāo)本中無腫瘤病灶殘留或僅有原位癌殘留視為病理完全緩解(pathological complete response rate，pCR)，包括原發(fā)灶以及淋巴結(jié)?；煹牟涣挤磻?yīng)按照WHO常見不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)進行評價。

1.4 統(tǒng)計處理

采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理，應(yīng)用χ2檢驗，P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者的臨床特征

48例患者中XT組26例(30～78歲)，中位年齡59歲，CEF組22例(33～79歲)，中位年齡51歲。所有患者的腋窩淋巴結(jié)均為(+)。所有患者均完成2～4個周期的化療，XT組完成2、3、4個周期化療者分別是2例(7.69%)、7例(26.92%)和17例(65.38%)；CEF組完成2、3、4個周期化療者分別為3例(13.64%)、9(40.91%)和10例(45.45%)，兩組患者的化療周期數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.38)。所有患者在化療期間無化療藥物的劑量下調(diào)。兩組患者在年齡、月經(jīng)狀況、腫瘤分期、病理學(xué)以及雌激素受體的狀態(tài)方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

2.2 臨床療效

XT組cCR 6例(23.08%)、cPR 17例(65.38%)、cSD 2例(7.69%)、cPD 1例(3.85%)，CEF組cCR3例(13.64%)、cPR 13例(50%)、cSD 5例(22.73%)、cPD 3例(13.64%)。XT組的cRR 23例(65.38%)；CEF組cRR 14例(63.64%)，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.041)。XT組患者獲病理完全緩解(pCR)1例(3.85%)，CEF組pCR 1例(4.55%)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.721)。完成化療后XT組中有2例(7.69%)以及CEF組有1例(4.55%)達到保乳術(shù)的適應(yīng)證，但是3位患者均放棄了保乳術(shù)治療，故本研究中所有的患者(包括新輔助化療臨床無效者)均采用了改良的乳腺癌根治術(shù)。

2.3 不良反應(yīng)

兩組患者均出現(xiàn)不同程度的粒細(xì)胞減少、惡心嘔吐、脫發(fā)、乏力、肝功能損害和手足綜合征等不良反應(yīng)，各項不良反應(yīng)的差異見表2，所有的不良反應(yīng)均可耐受。CEF組患者發(fā)生Ⅲ/Ⅳ度的粒細(xì)胞減少、所有程度的肝功能損害和Ⅲ/Ⅳ度的肝功能損害均明顯高于XT組(P分別為0.001、<0.001和0.016)，惡心嘔吐癥狀也較XT組嚴(yán)重，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)。另外，化療前以及手術(shù)前通過心電圖和心臟超聲對兩組患者的心臟功能進行了評估，未發(fā)現(xiàn)明顯心功能惡化的病例。

3 討 論

卡培他濱聯(lián)合多西他賽方案在理論上對乳腺癌應(yīng)該高度有效并且不良反應(yīng)小。2004年美國國立癌癥研究所進行了一項對于卡培他濱和多西他賽新輔助化療的Ⅱ期試驗，結(jié)果客觀緩解率90%，包括31%的cCR和59%cPR，pCR率達10%。故研究者認(rèn)為該方案是一種高度有效的方案［7］。

蒽環(huán)類藥物(表柔比星、多柔比星)被視為乳腺癌聯(lián)合化療藥物的基石。法國Jean Perrin中心將CEF100(表柔比星 100 mg/m2，5-FU 500 mg/m2，環(huán)磷酰胺 500 mg/m2)方案用于乳腺癌的新輔助化療，完成6個周期的化療后，總體緩解率達到75%(cCR為22.5%，pCR為15%)；保乳率高達70%［8］。Deo等［9］報道的一項對于局部晚期乳腺新輔助化療的研究也表明，CEF方案新輔助化療可以顯著降低臨床分期(pCR 4%，cRR 66%)，反應(yīng)好的患者獲得更好的DFS。

20世紀(jì)90年代后，多西他賽進入乳腺癌新輔助化療的研究中。Lee等［10］報道的一項研究，分別應(yīng)用XT方案與含蒽環(huán)類的方案對淋巴結(jié)陽性的早期乳腺癌進行新輔助化療，發(fā)現(xiàn)使用XT方案優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)的多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案，提高了pCR(21% vs 10%，P=0.024)和cRR(84% vs 65%，P=0.003)。國內(nèi)的研究顯示，XT方案新輔助化療的總有效率為80.7%，5.85%為pCR［11］。本研究中XT組的cRR明顯高于CEF組，XT組的cRR達88.46%，與國內(nèi)外的報道相近。

本研究中的兩組均僅有1例達到pCR，分別占3.85%和4.55%，且兩組之間沒有差異，與國外的報道相差較大，考慮原因有兩個：⑴是觀察的病例均為Ⅲ期乳腺癌，腫瘤的負(fù)荷較大；⑵是化療的周期不夠，3～4個周期的新輔助化療是NSABP和EORTC的臨床試驗經(jīng)驗［1，3］，對于化療的周期，現(xiàn)在并沒有定論，ABCSG-14試驗［12］以及Reitsamer等［13］報道的研究提示，延長化療6個周期比4個周期更能增加療效達pCR的機會，或許對于Ⅲ期乳腺癌患者，4個周期的化療還不夠。

不良反應(yīng)方面是XT方案的另一優(yōu)勢所在。含蒽環(huán)類的方案有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，主要為骨髓抑制，>50%的患者發(fā)生Ⅲ度以上粒細(xì)胞減少。心臟毒性沒有顯示出來，考慮可能與該組患者較年輕(中位年齡50歲，9例為絕經(jīng)前)有關(guān)。對于年齡較大、心肺功能差的患者，新輔助化療對患者心臟功能的影響必須考慮，以免給以后的手術(shù)帶來更多的風(fēng)險。XT方案在Lebowitz等［7］報道的研究中粒細(xì)胞減少達83%，60%的患者有手足綜合征，且手足綜合征并沒有因劑量下降而減輕。而在本研究中XT組的不良反應(yīng)明顯減輕，考慮有兩個原因：⑴Lebowitz等［7］報道的研究中在患者的粒細(xì)胞絕對計數(shù)<500 mm3持續(xù)5 d才會予以粒細(xì)胞刺激因子予以支持，而采用化療后立即預(yù)防性用藥在很大程度上減少了骨髓抑制的發(fā)生。⑵服用卡培他濱時同時服用維生素，顯著減少了手足綜合征的發(fā)生。通過這些輔助用藥后，化療的不良反應(yīng)可以很好地預(yù)防和迅速改善。

總之，兩種新輔助化療方案對臨床Ⅲ期乳腺癌均有良好的效果，XT組臨床有效率優(yōu)于CEF組，不良反應(yīng)較CEF組輕，患者易于接受。但是XT方案是否能減少局部晚期乳腺癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，提高遠(yuǎn)期療效，正在進一步觀察和研究中。

［1］ Rastogi P, Anderson SJ, Bear HD, et al.Preoperative chemotherapy: updates of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocols B-18 and B-27［J］.J Clin Oncol, 2008, 26(5): 778-785.

［2］ Mauri D, Pavlidis N, Ioannidis JP.Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: a meta-analysis［J］.J Natl Cancer Inst, 2005, 97(3): 188-194.

［3］ van der Hage JA, van de Velde CJ, Julien JP, et al.Preoperative chemotherapy in primary operable breast cancer:results from the European Organization for Research and Treatment of Cancer trial 10902［J］.J Clin Oncol, 2001,19(22): 4224-4237.

［4］ O’Shaughnessy J, Miles D, Vukelja S, et al.Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: phase Ⅲ trial results［J］.J Clin Oncol, 2002,20(12): 2812-2823.

［5］ Miles D, Vukelja S, Moiseyenko V, et al.Survival benefit with capecitabine/docetaxel versus docetaxel alone: analysis of therapy in a randomized phase Ⅲ trial［J］.Clin Breast Cancer, 2004, 5(4): 273-278.

［6］ 李淑芬, 汪旭, 王忱, 等.多西紫杉醇聯(lián)合卡培他濱治療蒽環(huán)類耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌［J］.中華腫瘤雜志, 2008,30(12): 944-946.

［7］ Lebowitz PF, Eng-Wong J, Swain SM, et al.A phase Ⅱ trial of neoadjuvant docetaxel and capecitabine for locally advanced breast cancer［J］.Clin Cancer Res, 2004, 10(20): 6764-6769.

［8］ Mouret-Reynier MA, Abrial CJ, Ferrière JP, et al.Neoadjuvant FEC 100 for operable breast cancer: eight-year experience at Centre Jean Perrin［J］.Clin Breast Cancer,2004, 5(4): 303-307.

［9］ Deo SV, Bhutani M, Shukla NK, et al.Randomized trial comparing neo-adjuvant versus adjuvant chemotherapy in operable locally advanced breast cancer (T4b N0-2 M0)［J］.J Surg Oncol, 2003, 84(4): 192-197.

［10］ Lee KS, Ro J, Nam BH, et al.A randomized phaseⅢtrial of docetaxel/capecitabine versus doxorubicin/cyclophosphamide as primary chemotherapy for patients with stage Ⅱ/Ⅲ breast cancer［J］.Breast Cancer Res Treat, 2008, 109(3): 481-489.

［11］ 時偉峰, 周士福.多西他賽聯(lián)合卡培他濱在乳腺癌新輔助化療中的應(yīng)用［J］, 中國癌癥雜志, 2009, 19(11), 861-863.

［12］ Steger GG, Galid A, Gnant M, et al.Pathologic complete response with six compared with three cycles of neoadjuvant epirubicin plus docetaxel and granulocyte colony-stimulating factor in operable breast cancer: results of ABCSG-14［J］.J Clin Oncol, 2007, 25(15): 2012-2018.

［13］ Reitsamer R, Peintinger F, Prokop E, et al.Pathological complete response rates comparing 3 versus 6 cycles of epidoxorubicin and docetaxel in the neoadjuvant setting of patients with stage Ⅱ and Ⅲ breast cancer［J］.Anticancer Drugs, 2005, 16(8): 867-870.