俞花 朱珍 陸新元 董輝 趙騫 冼志紅 叢文銘 吳孟超

第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院病理科，*肝外科，上海 200438

多原發(fā)性惡性腫瘤(multiple primary malignant neoplasms，MPMN)是指同一患者同時(shí)或先后發(fā)生2個(gè)以上不同組織學(xué)類型的原發(fā)性惡性腫瘤，可累及多個(gè)組織器官。流行病學(xué)資料顯示，暴露于對(duì)多器官均具有致癌作用的致癌因素，或先后接觸不同類型的致癌因子，都可能導(dǎo)致MPMN的發(fā)生［1］。肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，據(jù)WHO于2005年的統(tǒng)計(jì)，全世界每年新增HCC患者62萬(wàn)，每年約59萬(wàn)人死于HCC，其中我國(guó)約為20～30萬(wàn)人［2］。隨著臨床診治水平的不斷提高，HCC伴隨肝外原發(fā)性惡性腫瘤(extrahepatic primary malignant neoplasms，EHPM)的病例偶有報(bào)道［3-5］。本研究總結(jié)了目前文獻(xiàn)中單中心最大系列的一組20例經(jīng)手術(shù)切除的同時(shí)性HCC-EHPM病例，對(duì)其臨床病理特點(diǎn)、診斷和鑒別診斷要點(diǎn)、治療方式和預(yù)后等進(jìn)行了分析和討論。

1 對(duì)象和方法

1.1 病例來(lái)源

復(fù)閱第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院病理科2005年2月—2010年7月間存檔資料，從9 113例連續(xù)性手術(shù)切除的HCC患者中篩選出20例同時(shí)切除EHPM的病例，總發(fā)生率為0.22%，全面復(fù)習(xí)相關(guān)的臨床病理資料。由于本科數(shù)據(jù)庫(kù)中未完整收錄在不同醫(yī)院手術(shù)治療的異時(shí)性HCC-EHPM病例，故異時(shí)性HCC-EHPM病例未包括在本研究中。

1.2 病理檢查

標(biāo)本經(jīng)4%中性甲醛液固定，常規(guī)脫水浸蠟，石蠟包埋組織做連續(xù)病理切片，常規(guī)HE染色，同時(shí)行免疫組化EnVision二步法標(biāo)記，DAB顯色。根據(jù)不同腫瘤類型選擇相應(yīng)的抗體進(jìn)行標(biāo)記，例如HCC的一線抗體有：Hep Par-1、GPC-3、CD34和多克隆性CEA等［6］，胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)的抗體有CD117、SMA和Vimentin等，其他抗體將根據(jù)EHPM的發(fā)生部位和組織學(xué)類型特點(diǎn)加以選擇［7］。1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照目前公認(rèn)的Warren和Gates的MPMN診斷標(biāo)準(zhǔn)：⑴每一種腫瘤須經(jīng)組織學(xué)證實(shí)為惡性；⑵每一種腫瘤發(fā)生在不同的部位或器官；⑶每一種腫瘤的組織學(xué)類型、細(xì)胞學(xué)形態(tài)和免疫組化表型完全不同；⑷能夠從臨床、影像學(xué)和病理學(xué)上完全排除其中一個(gè)腫瘤是另一個(gè)腫瘤轉(zhuǎn)移的可能性；⑸在6個(gè)月內(nèi)發(fā)生的HCC-EHPM為同時(shí)性MPMN，超過(guò)6個(gè)月為異時(shí)性MPMN［3］。

2 結(jié) 果

2.1 臨床表現(xiàn)

在20例HCC-EHPM患者中，男性19例，女性1例，年齡43～68歲，平均(55.6±8.1)歲(表1)。所有病例均以HCC為首診腫瘤，其中15例(75%)出現(xiàn)HCC的一般臨床癥狀，主要表現(xiàn)為右上腹痛、腹部不適、惡心和返酸等，無(wú)明顯第二癌特征。19例(95%)有乙型肝炎病毒(HBV)感染史；8例(40%)血清AFP＞20 μg/L，4例(20%)血清CA19-9＞39 U/mL，3例(15%)血清CEA＞10 μg/L。在20例EHPM中，14例(70%)為HCC術(shù)前檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)，6例(30%)為在HCC手術(shù)時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)。

2.2 病理特點(diǎn)

20例HCC均為單結(jié)節(jié)性腫瘤，瘤體直徑＜3 cm者3例(15%)，＞3 cm者17例(85%)，Edmondson-Steiner分化Ⅱ級(jí)者5例，Ⅲ級(jí)者15例，肝硬化合并率為50%(n=10)；20例EHPM也均為單結(jié)節(jié)性腫瘤，以消化系統(tǒng)腫瘤最為常見，共17例(85%)，其中胃癌8例、GIST 5例(胃GIST 2例，十二指腸GIST 3例)、結(jié)直腸癌2例，食管癌和膽囊癌各1例；無(wú)功能性腎上腺皮質(zhì)癌2例，腎癌1例(圖1)。各腫瘤的病理診斷均得到免疫組化證實(shí)。

2.3 治療及隨訪

20例HCC-EHPM均采用根治性手術(shù)切除治療，術(shù)后行肝動(dòng)脈栓塞化療5例，聯(lián)合放療1例。除4例失訪和4例因非腫瘤性原因死亡外，其余12例患者的中位生存時(shí)間為17個(gè)月(1～52個(gè)月)，其中1例(8.3%)HCC合并胃底腺癌的患者于術(shù)后第50個(gè)月死于胃癌復(fù)發(fā)，其他11例患者仍在隨訪中(表1)。

3 討 論

隨著腫瘤臨床診療水平的不斷提高和對(duì)MPMN的重視，MPMN的診斷率有所提高［1，8］。國(guó)外報(bào)道HCCEHPM的發(fā)生率為1.0%～25.7%不等［3，8-10］，國(guó)內(nèi)為3.1%～5.0%［4-5］。本組HCC-EHPM患者雖然為目前文獻(xiàn)報(bào)道中單中心最大的一組病例，但0.22%的總發(fā)生率仍明顯低于文獻(xiàn)報(bào)道的平均水平，我們認(rèn)為這可能與本單位作為肝膽外科?？漆t(yī)院收治肝癌患者的基數(shù)較大，以及本組病例沒(méi)有包括異時(shí)性HCC-EHPM的病例有關(guān)。有文獻(xiàn)報(bào)道MPMN的首發(fā)部位可多達(dá)18個(gè)，并有地區(qū)性差異［1］。美國(guó)的MPMN首發(fā)癌以膀胱腫瘤常見［1］，一些西方國(guó)家的HCC-EHPM以伴發(fā)泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤(前列腺癌為主)和結(jié)直腸癌常見［3，7-8］。本組病例中EHPM以胃癌居多，占40%(8/20)，與Koide等［10］報(bào)道的日本HCC-EHPM常合并胃癌的情況類似。

本組HCC-EHPM屬于不同系統(tǒng)的MPMN，其發(fā)病機(jī)制仍不明確，一般認(rèn)為與患者同時(shí)存在多種致癌因素(腫瘤易感體質(zhì))有關(guān)，肝炎病毒感染、酗酒、接觸有毒有害物質(zhì)、家族遺傳易感性、免疫功能低下(化療或放療)以及不良生活習(xí)慣等因素都有可能導(dǎo)致多中心性腫瘤的發(fā)生［1，2，9-13］。Fernández-Ruiz等［3］對(duì)18例HCC-EHPM患者的研究顯示，HCC-EHPM組的丙型肝炎病毒(HCV)感染率高于單純HCC組(62.5% vs 55.6%)。Bruno等［9］報(bào)道的5例HCC-EHPM病例中4例有HCV感染，1例有HBV感染。Nagao等［12］發(fā)現(xiàn)，在16例有HCV感染的口腔鱗狀細(xì)胞癌患者中，10例(62.5%)發(fā)生MPMN。上述結(jié)果提示，HCV感染與伴或不伴HCC的MPMN發(fā)生有關(guān)。本組20例HCCEHPM中HBV感染率高達(dá)95%(19/20)，無(wú)HCV感染，證實(shí)本組HBV感染與HCC的發(fā)生有密切的關(guān)系。有報(bào)道認(rèn)為，HBV或HCV的感染可能與肝臟原發(fā)性淋巴瘤的發(fā)生有關(guān)［14］，但是否與EHPM的發(fā)生有關(guān)尚需更進(jìn)一步的分子生物學(xué)和流行病學(xué)的證據(jù)?？紤]到本組EHPM在發(fā)生部位和病理類型上的差異，我們推測(cè)HCC-EHPM患者很有可能還存在其他的致瘤因素或發(fā)生路徑。

MPMN的腫瘤組織學(xué)類型復(fù)雜多樣，既可以是上皮性腫瘤，也可以是間葉性或淋巴造血系統(tǒng)腫瘤，HCC本身也有10余種組織學(xué)變異類型，而且肝臟還是許多惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的靶器官［15］，因而在HCC-EHPM診斷前，首先要排除肝臟轉(zhuǎn)移性腫瘤，或HCC肝外轉(zhuǎn)移的可能。為此，在實(shí)際工作中要依據(jù)組織病理學(xué)特點(diǎn)對(duì)HCC和EHPM進(jìn)行認(rèn)真的鑒別，必要時(shí)可借助于免疫組織化學(xué)或分子生物學(xué)檢查以明確診斷。我們?cè)岢鯤CC的一線免疫組化標(biāo)志物有：Hep Par-1、GPC-3、CD34和多克隆性CEA等［6］，而對(duì)EHPM的診斷則可根據(jù)其發(fā)生部位及組織學(xué)類型選擇相應(yīng)的免疫組化標(biāo)志物［7］，如GIST常高表達(dá)CD117和SMA。在鑒別診斷時(shí)還需注意區(qū)分肉瘤細(xì)胞型或梭形細(xì)胞型、低分化或未分化型以及假腺管型等特殊組織學(xué)類型HCC發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移［15］。此外，隨著分子病理學(xué)診斷技術(shù)的發(fā)展，還可以采用微衛(wèi)星雜合性缺失(loss ofheterozygosity，LOH)等檢測(cè)方法對(duì)HCC和EHPM之間在微衛(wèi)星位點(diǎn)缺失模式上的差異進(jìn)行對(duì)比分析，以判斷兩者之間在克隆起源上的異同［16］。

表1 20例HCC-EHPM患者的臨床病理特點(diǎn)Tab.1 Clinicopathological characteristics of 20 patients with HCC-EHPM

美國(guó)的一組MPMN數(shù)據(jù)顯示，HCC-EHPM患者 的5年相對(duì)生存率為10%［1］。有資料顯示，在手術(shù)切除治療病例中，異時(shí)性和同時(shí)性HCC-EHP M患者組別之間，以及HCC-EHPM與單純性HCC組別之間的手術(shù)預(yù)后差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［3-5，8，10］。黃燦等［17］報(bào)道，異時(shí)性HCCEHPM患者的3年和5年術(shù)后生存率均為64.9%，同時(shí)性患者3年生存率為35.6%，未做5年生存率統(tǒng)計(jì)。本組20例EHPM是在HCC術(shù)前檢查或手術(shù)切除時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)而一并切除的，因而多處于臨床早期。除1例患者于術(shù)后第50個(gè)月死于EHPM復(fù)發(fā)外，目前尚無(wú)新的腫瘤復(fù)發(fā)和死亡病例，患者術(shù)后平均生存時(shí)間為(18.3±17.9)個(gè)月，最長(zhǎng)的1例已生存52個(gè)月。由此表明，只要做到早期發(fā)現(xiàn)和及時(shí)采取根治性手術(shù)治療，HCC-EHPM患者仍可望獲得較長(zhǎng)的生存期。

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