林玉成 王建化 王玉斌 傅益謀 陳文俊

瑞安市人民醫(yī)院放療科，浙江 瑞安 325200

聯(lián)合放化療是治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的標(biāo)準(zhǔn)模式。有研究顯示，同步放化療較序貫放化療更具優(yōu)勢(shì)，同步低劑量化療較高劑量化療不良反應(yīng)更低、生存優(yōu)勢(shì)更好［1］。超分割放療因提高放療劑量而局部控制率較高，但在聯(lián)合同步每周低劑量化療的情況下，較常規(guī)放療而言，超分割放療不良反應(yīng)是否能被耐受，其療效和生存率是否能提高，未見(jiàn)大型隨機(jī)研究報(bào)道。

本研究比較超分割放療和常規(guī)分割放療聯(lián)合同步每周低劑量奈達(dá)鉑治療NSCLC，以探討同步每周低劑量化療聯(lián)合超分割放療的即期療效、生存率及其不良反應(yīng)。

1 資料和方法

1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)1997年肺癌AJCC分期標(biāo)準(zhǔn)，選擇不可手術(shù)的T4和(或)N2的病理確診的NSCLC患者(惡性胸水除外)，KPS評(píng)分>70，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，在知情同意后采用信封隨機(jī)抽取法隨機(jī)分為超分割放療組和常規(guī)分割放療組。

1.2 治療方法

1.2.1 放療劑量和化療方案 兩組放療均采用直線加速器6MV-X線3D-適形放療技術(shù)。超分割放療組，每次1.2 Gy，每天2次，間隔6 h，周一至周五，總劑量為69.6 Gy/58 f，6周完成；常規(guī)分割放療組，每次2 Gy，每天1次，周一至周五，總劑量為60 Gy/30 f，6周完成。兩組均同步使用低劑量奈達(dá)鉑化療，15～20 mg/m2，每周一放療前半小時(shí)靜脈給藥。

1.2.2 放療技術(shù)和方法 CT模擬定位、放療計(jì)劃優(yōu)化與放射治療實(shí)施：⑴在模擬機(jī)下對(duì)患者進(jìn)行首次擺位?；颊呷⊙雠P位，雙手抱肘放額前，真空墊固定。⑵在常規(guī)模擬機(jī)上確定CT掃描坐標(biāo)并作標(biāo)記。⑶同體位CT掃描，圖像通過(guò)網(wǎng)絡(luò)傳輸?shù)絋PS。⑷CT模擬平臺(tái)上，由醫(yī)生勾畫(huà)靶區(qū)，范圍包括可見(jiàn)腫瘤(原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié))GTV、亞臨床病灶CTV(GTV外放0.6～0.8 cm)。由物理師根據(jù)器官運(yùn)動(dòng)和擺位隨機(jī)誤差外放0.5～1.0 cm為PTV。區(qū)域淋巴結(jié)不作預(yù)防性照射。⑸處方劑量分布：用DVH圖進(jìn)行評(píng)估，99%等劑量曲線包括100%的GTV體積；95%等劑量曲線包括90%的CTV體積；90%等劑量曲線包括99%的CTV體積和95%以上的PTV體積。正常組織劑量：肺V20<30%，V10<60%；脊髓Dmax<45 Gy(<1%體積)；心臟V40<50%。⑹縮野加量：常規(guī)分割放療在劑量40 Gy/20 f時(shí)，臨床病灶區(qū)縮野加量至60 Gy/30 f；超分割放療在劑量48 Gy/40 f時(shí)，臨床病灶區(qū)縮野加量至69.8 Gy/58 f。⑺TPS系統(tǒng)進(jìn)行布野優(yōu)化和劑量計(jì)算，由2名以上放療醫(yī)生和物理師共同確定治療計(jì)劃。⑻在模擬機(jī)房三維可移動(dòng)激光燈下，根據(jù)TPS計(jì)劃優(yōu)化結(jié)果，將治療計(jì)劃等中心坐標(biāo)與治療機(jī)等中心重合，確定治療擺位標(biāo)志。⑼放療計(jì)劃核對(duì)無(wú)誤后，傳送到直線加速器上執(zhí)行。⑽首次放療由放療醫(yī)師和技術(shù)員一起擺位，并拍攝驗(yàn)證片。以后每2周拍攝驗(yàn)證片，并根據(jù)與計(jì)劃DRR圖比對(duì)情況，作適當(dāng)誤差校正。超分割放療組中位GTV為223 cm3(58.2～365 cm3)；常規(guī)分割放療組中位GTV為203 cm3(49.2～371 cm3)。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 即期療效 放療結(jié)束后1個(gè)月和3個(gè)月查患者胸部CT，腹部B超，選擇性檢查頭顱MRI和全身ECT骨掃描，對(duì)可測(cè)量局部病灶和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行評(píng)估。即期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照Resist標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，CR和PR為有效。

1.3.2 不良反應(yīng) 根據(jù)RTOG急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分Ⅰ～Ⅳ級(jí)，觀察記錄肺、食管、骨髓和消化道等的急性不良反應(yīng)。

1.4 隨訪

3個(gè)月復(fù)查后，每2個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行電話隨訪。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

有效率和不良反應(yīng)率比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。生存率采用Kaplanmeier法計(jì)算。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料

2008年4月—2010年4月共納入符合入組條件的局部晚期NSCLC患者62例。信封法隨機(jī)分為超分割放療組32例，常規(guī)分割放療組30例。兩組患者一般特征見(jiàn)表1，構(gòu)成比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 即期療效

所有患者在放療結(jié)束后1個(gè)月和3個(gè)月進(jìn)行胸部CT和腹部B超檢查，并評(píng)價(jià)療效。結(jié)果：超分割放療組CR 4例(12.5%)，PR 23例(71.9%)，SD 3例(9.4%)，PD 2例(6.2%)，有效率為84.4%(27/32)；常規(guī)分割放療組CR 1例(3.3%)，PR 22例(73.3%)，SD 4例(13.3%)，PD 3例(10%)，有效率為76.7%(23/30)；兩組有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.492，P=0.492)。超分割放療組有2例放療結(jié)束后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；常規(guī)分割放療組有2例放療結(jié)束后3個(gè)月復(fù)查局部腫瘤仍存，另有1例3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，被確定為PD。

表1 兩組患者一般特征構(gòu)成Tab.1 Characteristics of the patients in the two groups

2.3 不良反應(yīng)

本組急性不良反應(yīng)以90 d內(nèi)發(fā)生為準(zhǔn)。結(jié)果Ⅲ級(jí)急性放射性食管炎和Ⅲ級(jí)急性放射性氣管炎發(fā)生率在超分割放療組高于常規(guī)分割放療組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。其他不良反應(yīng)如急性消化道反應(yīng)、放射性肺炎、骨髓抑制等發(fā)生率相似，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

2.4 生存率

本試驗(yàn)入組患者62例，總隨訪率為100%，隨訪時(shí)間4～24個(gè)月，中位隨訪時(shí)間9.3個(gè)月。生存率統(tǒng)計(jì)采用Kaplan-meier法。其中死亡、短于隨訪時(shí)間、失訪等病例按刪失處理。結(jié)果顯示，超分割放療組和常規(guī)分割放療組1年生存率分別為69.4%和62.7%，兩組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.41，P=0.230，圖1)。

表2 兩組化療不良反應(yīng)比較Tab.2 The toxic reactions of the patients in the two groups[n(%)]

圖1 兩組患者的Kaplan-meier 生存曲線Fig.1 The Kaplan-meier’s survival curve of the patients in the two groups

3 討 論

在同步放化療中，化療主要起到放射增敏的作用，每天低劑量給予不良反應(yīng)較小、療效更好。EORTC8844研究顯示，放療同步每天低劑量順鉑化療較每周低劑量順鉑方案療效更好，3年生存率32% vs 17%［2］。順鉑是具有良好放射增敏作用的化療藥物，但有較強(qiáng)的消化道和腎毒性。萘達(dá)鉑是一種新型的鉑化合物，與順鉑相比，不但療效更好，而且不良反應(yīng)小，臨床給藥非常方便，故我們采用萘達(dá)鉑同步每周低劑量的化療方案。

肺癌放射治療局控率理論上與劑量呈正比，有效殺滅生物相當(dāng)劑量(BED)預(yù)計(jì)在80 Gy以上，這一劑量在常規(guī)分割放療因受正常組織耐受量限制而難以達(dá)到。超分割放療與常規(guī)分割放療相比較，在相同的療程和不增加遠(yuǎn)期放射毒性的基礎(chǔ)上，提高了局部BED［3］。RTOG系列劑量遞增研究顯示，超分割放療總量69.6 Gy(1.2 Gy，每天2次)的生存率高于其他劑量組(包括大于和小于該劑量水平)［4］。國(guó)內(nèi)學(xué)者也做過(guò)類(lèi)似的研究，結(jié)果相似［5-6］。本研究采用這一劑量水平，其晚反應(yīng)組織BED約為58.5 Gy，急性反應(yīng)組織和腫瘤組織約為65 Gy［根據(jù)公式BED=D×(d+α/β)計(jì)算，α/β值晚反應(yīng)組織取3，急性反應(yīng) 組織取10］。

總之，本研究結(jié)果初步顯示，在治療局部晚期NSCLC同步低劑量奈達(dá)鉑每周化療聯(lián)合超分割放療較聯(lián)合常規(guī)分割放療雖不具有優(yōu)勢(shì)，但其遠(yuǎn)期局部控制率、生存率和晚期不良反應(yīng)值得進(jìn)一步觀察。

［1］ 王綠化, 張紅星, 陳東福, 等.局部晚期非小細(xì)胞肺癌的放射治療//殷蔚伯, 余子豪, 徐國(guó)鎮(zhèn), 等主編.腫瘤放射治療學(xué)［M］.4版.北京: 中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社, 2007: 592.

［2］ Sause WT, Scott C, Taylor S, et al.Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 88-08 and Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 4588: preliminary results of a phaseⅢ trial in regionally advanced, unresectable non-small cell lung cancer［J］.J Natl Cancer Inst, 1995, 87(3): 198-205.

［3］ Stuschke M, Thames HD.Hyperfractionated radiotherapy of human tumors: overview of the randomized clinical trials(see comments)［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1997,37(2):259-267.

［4］ Cox JD, Azarnia N, Byhardt RW, et al.A randomized phaseⅠ/Ⅱ trial of hyperfractionated radiation therapy with total doses of 60.0 Gy to 79.2 Gy: Possible survuval benefit with >69.6 Gy in favorable patients with radiation therapy oncology group stage Ⅲ non-small cell lung carcinoma: Report of radiation therapy oncology Group 83-11［J］.J Clin Oncol,1990, 8: 1543-1555.

［5］ 蔣國(guó)梁, 王麗娟, 付深, 等.超分割放療非小細(xì)胞肺癌Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)［J］.中華放射腫瘤雜志, 1993, 2: 230.

［6］ 傅深, 蔣國(guó)梁, 王麗娟, 等.超分割放療非小細(xì)胞肺癌療效分析——臨床Ⅲ期研究［J］.中華腫瘤雜志,1994,16(4):306.