肖毅 張義成 張東華 孫漢英 劉文勵 周劍峰

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院血液科，湖北 武漢 430030

華氏巨球蛋白血癥(waldenstrom macroglobulinemia，WM)是一種原因未明的B淋巴細(xì)胞起源的惡性增殖性疾病，以具有合成和分泌免疫球蛋白M(IgM)能力的漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞骨髓浸潤為特征，是一種難以治愈的疾病。目前的一線治療包括烷化劑、核苷類似物和利妥昔單抗為基礎(chǔ)的治療，但仍有原發(fā)和繼發(fā)耐藥的發(fā)生，迫切需要找到新的治療靶點(diǎn)來改善本病的療效。蛋白酶體抑制劑——硼替佐米是一種新型的靶向治療藥物，近年來多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)其能有效治療多發(fā)性骨髓瘤［1-2］，而我院近期采用硼替佐米聯(lián)合地塞米松成功治療2例 WM的患者，現(xiàn)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 患者資料

例1，55歲男性，因“間斷鼻衄3個月余”入院，入院后檢查發(fā)現(xiàn)鼻中隔偏曲，擬行手術(shù)治療。但術(shù)前發(fā)現(xiàn)PT 30.6 s，凝血酶原活動度25.9%，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值2.93，纖維蛋白原1.89 g/L，APTT 68.1 s，TT 15.0 s，多次輸注新鮮冰凍血漿無法糾正凝血異常。肝腎功能正常，總蛋白114.7 g/L，白蛋白26.2 g/L，尿酸531 μmol/L。血壓24.206/13.566 kPa。伴有視物模糊，眼底檢查見雙眼高血壓性視網(wǎng)膜病變Ⅱ～Ⅲ級，左眼視網(wǎng)膜中央靜脈不完全阻塞。骨骼檢查均正常。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示：骨髓增生明顯活躍，?！眉t＝1.5∶1，漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞比例增高占，7.5%，成熟紅細(xì)胞呈緡線狀排列。免疫球蛋白定量示IgM 100.00 g/L(0.40～3.45 g/L)，λ輕鏈53.1 g/L(2.8～6.65 g/L)，免疫固定電泳示血清中出現(xiàn)λ型IgM單克隆條帶，尿中有游離λ型蛋白。WBC 2.86×109/L，Hb 59.1 g/L，PLT 198×109/L，血沉105 mm/h，β2-MG 3.61 mg/L。腫瘤全套正常。風(fēng)濕全套正常。血漿黏度2.86(1.25～1.50)。確診為WM。

例2，72歲男性，因“四肢麻木1個月余”入院，入院后查總蛋白明顯增高，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示：骨髓增生活躍，漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞占12.8%，成熟紅細(xì)胞呈緡線狀排列。免疫球蛋白定量示IgM 52.3 g/L，骨骼檢查均正常，凝血功能正常，確診為WM，給予MP方案化療1個療程，效果不佳。遂考慮行自體外周血干細(xì)胞移植，干細(xì)胞動員方案為環(huán)磷酰胺4 g/m2聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子每天5 μg/kg，預(yù)處理采用環(huán)磷酰胺3.6 g/d連用2 d，表柔比星75 mg/d，1d，甲潑尼龍4 g/m2，1d的方案。移植后造血恢復(fù)順利，給予α-干擾素3×106U，隔日1次皮下注射維持治療，移植后3個月復(fù)查IgM下降至0.50 g/L，期間間斷使用沙利度胺維持治療2年，但因無法耐受嚴(yán)重便秘而停用。α-干擾素持續(xù)使用7年后停用，期間監(jiān)測IgM波動在0.30～0.50 g/L，停用α-干擾素2年后復(fù)查IgM升至4.30 g/L，未給予特殊治療，繼續(xù)動態(tài)觀察4個月后IgM升至9.13 g/L，并伴有胸悶、心慌癥狀，遂再次入院治療。

1.2 治療方案

2例患者均采用硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療方案。硼替佐米1.3 mg/m2，第1、4、8、11天，快速靜脈注射；地塞米松20～40 mg/d，第1、2、4、5、8、9、11、12天，靜脈滴注或口服，21 d為1個療程，2例患者均接受2個療程治療。其中例1患者聯(lián)合血漿置換的療法，第1個療程中共置換血漿14 300 mL，第2個療程中共置換血漿12 000 mL。

1.3 支持治療及并發(fā)癥的預(yù)防

治療期間2例患者均常規(guī)給予葉酸、維生素B1、維生素B12預(yù)防外周神經(jīng)炎；予阿昔洛韋預(yù)防帶狀皰疹病毒感染；若PLT<20×109/L，則給予單采血小板懸液輸注預(yù)防出血并皮下注射白介素-11促進(jìn)血小板恢復(fù)至正常；若患者在治療期間出現(xiàn)發(fā)熱，則在留取病原學(xué)標(biāo)本后，立即給予經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，同時行胸部CT檢查，根據(jù)病原學(xué)和影像學(xué)檢查結(jié)果調(diào)整治療；若患者治療后出現(xiàn)外周神經(jīng)炎癥狀，除繼續(xù)營養(yǎng)神經(jīng)和功能鍛煉外，使用加巴噴丁以改善癥狀。

1.4 療效觀察及隨訪

療效判定主要采用WM國際工作組的療效標(biāo)準(zhǔn)［3］，分為完全緩解(CR)、很好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、輕微反應(yīng)(MR)、穩(wěn)定(SD)和病情進(jìn)展(PD)。每月定期隨訪1次。

2 結(jié) 果

2.1 臨床癥狀改善情況

例1患者治療后未再出現(xiàn)鼻衄，視物模糊明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查眼底僅見視盤顳下方少許暗紅色陳舊性出血灶，其余病灶明顯吸收好轉(zhuǎn)。血壓在未服用降壓藥物的情況下自行降至14.63/9.31 kPa。例2患者治療后胸悶、心慌癥狀明顯改善。

2.2 客觀指標(biāo)的變化

例1患者治療后凝血常規(guī)恢復(fù)正常，IgM在第1個療程后下降至36.40 g/L，在第2個療程后下降至9.23 g/L，按療效標(biāo)準(zhǔn)為VGPR。例2患者在2個療程治療后IgM降至3.24 g/L，按療效標(biāo)準(zhǔn)為PR。

2.3 不良反應(yīng)

2例患者在第1個療程結(jié)束后均未出現(xiàn)血小板下降及外周神經(jīng)炎等并發(fā)癥。例1患者第2個療程后復(fù)查PLT 71×109/L，出現(xiàn)輕度的血小板下降，并伴腹脹、Ⅱ級外周神經(jīng)炎及腸道感染，經(jīng)抗感染營養(yǎng)神經(jīng)和對癥治療后逐漸好轉(zhuǎn)。例2患者第2個療程后PLT最低時僅20×109/L，未輸注血小板，后血小板逐漸恢復(fù)正常，并出現(xiàn)肺部感染、腹脹、便秘后腹瀉及Ⅱ級外周神經(jīng)炎的癥狀，經(jīng)抗感染、營養(yǎng)神經(jīng)和對癥治療后逐漸好轉(zhuǎn)。

2.4 隨訪

2例患者因不能耐受外周神經(jīng)炎暫時中斷硼替佐米治療，繼續(xù)營養(yǎng)神經(jīng)及功能鍛煉治療，未出現(xiàn)既往的臨床癥狀。2例患者均已隨訪至硼替佐米治療后4個月余，復(fù)查例1患者的IgM為5.23 g/L，例2患者的IgM為3.01 g/L，病情均處于穩(wěn)定狀態(tài)。目前仍在繼續(xù)隨訪中。

3 討 論

WM在發(fā)病早期，無臨床癥狀時可不予治療，若出現(xiàn)貧血、出血、體重減輕、發(fā)熱和盜汗、高黏滯綜合征、顯著的肝、脾和淋巴結(jié)腫大及任何似單克隆 IgM增高的癥狀時均應(yīng)及時治療。由于血漿置換可迅速改善高黏滯血癥的癥狀［4］，有利于下一步治療的進(jìn)行，所以例1患者聯(lián)合使用了血漿置換迅速改善了相關(guān)癥狀。在一些臨床研究中，聯(lián)合用藥的總反應(yīng)率可達(dá)80%～90%，但CR率非常低，一般為10%～20%，有癥狀患者的中位生存期為6年左右。需要進(jìn)一步研究WM的生物學(xué)特性，從而找到更好的靶向治療方法。幾項(xiàng)臨床前研究結(jié)果顯示，核因子-kappa B (NF-κB)通路是WM潛在的治療靶點(diǎn)，蛋白酶體抑制劑部分通過下調(diào)NF-κB或者調(diào)控細(xì)胞周期蛋白和細(xì)胞凋亡通路而具有抗腫瘤作用［5］。硼替佐米是第一個批準(zhǔn)上市治療難治、復(fù)發(fā)性骨髓瘤的蛋白酶體抑制劑，其最重要的機(jī)制就是通過NF-κB起作用，這也是本研究用硼替佐米進(jìn)行治療WM的理論基礎(chǔ)。

單用硼替佐米或聯(lián)用地塞米松治療WM均可取得理想療效，本研究與其他臨床研究的結(jié)果一致。Chen等［6］報道了3個單用硼替佐米治療WM的臨床試驗(yàn)結(jié)果，共包括64例患者(其中大多數(shù)為難治、復(fù)發(fā)病例)，其中78%～85%的患者IgM的水平下降了至少25%，且療效迅速。一項(xiàng)來自加拿大的單用硼替佐米治療初發(fā)和復(fù)發(fā)WM的研究顯示［7］，27例患者接受了硼替佐米1.3 mg/m2，21d方案，中位使用6(2～39)個療程，21例患者IgM至少下降了25%，12例(44%)下降了50%。7例 PR(26%)，19例SD(70%)，1例PD(4%)，IgM的下降非常迅速，其中18例(66%)血紅蛋白水平至少上升10 g/L，但20例(74%)發(fā)生新的外周神經(jīng)類或原有外周神經(jīng)炎惡化，這是引起硼替佐米減量的主要原因，12例因藥物不良反應(yīng)而中斷治療(44%)，絕大部分是因外周神經(jīng)炎。

硼替佐米不僅對初發(fā)W M有效，對難治、復(fù)發(fā)的WM亦有良好療效。Dimopoulos等［8］報道10例難治、復(fù)發(fā)的WM患者接受了單用硼替佐米治療，劑量為1.3 mg/m2，21 d方案，共用4個療程。6例患者在中位治療后1個月獲得PR，對于有反應(yīng)的患者中位無進(jìn)展時間為11個月，最常見的不良反應(yīng)為血小板減少、發(fā)熱、疲勞，3例患者發(fā)生外周神經(jīng)炎，1例患者發(fā)生麻痹性腸梗阻，顯示硼替佐米對難治、復(fù)發(fā)的WM是非常有治療前景的，4個療程的策略適于評估患者是否對該治療敏感。關(guān)于WM的03-248的臨床試驗(yàn)［9］結(jié)果顯示，27例患者接受了8個療程的硼替佐米，劑量為1.3 mg/m2，21d方案，除1例初發(fā)患者外，其余均為難治、復(fù)發(fā)患者，治療后IgM水平從46.60 g/L下降至20.92 g/L(P<0.01)，總反應(yīng)率為85%，中位反應(yīng)時間為1.4個月，對有治療反應(yīng)的患者其維持療效至疾病進(jìn)展中位時間為7.9個月。約5%的患者發(fā)生最常見的不良反應(yīng)，其中包括外周神經(jīng)炎(22.2%)，白細(xì)胞減少(18.5%)，中性粒細(xì)胞減少(14.8%)，頭暈(11.1%)和血小板減少(7.4%)，所有發(fā)生外周神經(jīng)炎的患者在終止治療后病情都好轉(zhuǎn)和改善。

關(guān)于WM的05-180的臨床試驗(yàn)［10］結(jié)果顯示，聯(lián)合使用硼替佐米、地塞米松和利妥昔單抗(BDR方案)治療有癥狀的初發(fā)WM的效果，治療后中位骨髓漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞從55%下降至10%(P=0.000 4)，IgM水平從48.30 g/L下降至11.15 g/L(P<0.01)，紅細(xì)胞壓積從29.8%上升至38.2%(P=0.000 2)，總反應(yīng)率及主要反應(yīng)率分別為96%和83%，中位反應(yīng)時間為1.4個月。中位隨訪22.8個月，18例患者仍保持疾病無進(jìn)展，外周神經(jīng)炎是最常見的不良反應(yīng)，BDR方案治療WM療效迅速而持久，可逆的外周神經(jīng)毒性是導(dǎo)致提前中止治療的原因(61%)，以上研究顯示聯(lián)合用藥并沒有顯著減少外周神經(jīng)炎，所以每周1次硼替佐米的方案值得探討。Ghobrial等［11］報道37例難治、復(fù)發(fā)的WM患者接受每周1次的硼替佐米(1.6 mg/m2，第1、8、15天)聯(lián)合利妥昔單抗(375 mg/m2，每周1次)方案，每28天為1個療程，硼替佐米共用6個療程，而利妥昔單抗僅在第1和第4個療程時使用，78%的患者完成了治療，2例(75%)CR，17例(46%)PR，11例(30%)MR，1例患者因病毒性肺炎死亡。最常見的與治療相關(guān)的Ⅲ～Ⅳ級不良反應(yīng)包括可逆性神經(jīng)毒性(16%)、貧血(11%)、血小板減少(14%)，Ⅲ級外周神經(jīng)炎僅2例(5%)。中位無進(jìn)展生存時間為15.6個月，預(yù)計12個月和18個月的無進(jìn)展生存率為57%和45%。該研究顯示，每周1次的硼替佐米聯(lián)合西妥昔單抗治療復(fù)發(fā)的WM療效顯著，且減少了神經(jīng)毒性，并對干細(xì)胞的采集和植入沒有影響，可作為WM患者接受自體干細(xì)胞移植前的治療選擇。

本研究及相關(guān)文獻(xiàn)提示，無論是初治和難治、復(fù)發(fā)的WM，單用硼替佐米或聯(lián)合其他藥物均可獲得非常好的療效，但其遠(yuǎn)期效果及不良反應(yīng)需進(jìn)一步觀察，尤其是外周神經(jīng)炎和感染。第四屆國際WM工作組在關(guān)于治療的更新中已推薦硼替佐米作為WM挽救性一線治療方案［12］，但更合適的劑量和療程值得進(jìn)一步研究，以獲取最大療效，減輕其不良反應(yīng)。

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