李 莉綜述 韓素萍審校

左炔諾孕酮宮內釋放系統(tǒng)(levonorgestrel-releasing intrauterine system,LNG-IUS,商品名 Mirena ,曼月樂 )發(fā)明于 20世紀 70年代,起初用作避孕。在應用的過程中,人們逐漸發(fā)現(xiàn)其避孕以外的治療作用,例如治療月經過多、子宮內膜異位癥及子宮內膜增生性疾病等,并開展了大量的臨床和基礎研究,本文對此作一簡要綜述。

一、LNG-IUS的構造和作用原理

LNG-IUS呈 T形,有尾絲,平均使用年限為 5年。其縱桿內含有 52mg LNG,由控釋膜包被,以 20μg/d的速度向宮腔釋放,通過子宮內膜基底層毛細血管網迅速吸收至體循環(huán),數(shù)小時內血漿濃度達峰值,1個月內達到穩(wěn)態(tài)(0.4～0.6nmol/L)[1]。LNG能夠改變宮頸黏液及子宮-輸卵管液的性狀,影響精子在女性生殖道內的活力和功能,阻礙受精;同時使內膜萎縮變薄,間質水腫和蛻膜化,上皮細胞失去活性,不利于孕卵著床,從而產生避孕作用。

二、治療月經過多

月經過多是婦科的常見癥狀,其成因很多,大致分兩類：一類是器質性病變所致,另一類則是所謂的“特發(fā)性月經過多”(屬于功能失調性子宮出血范疇[2])。一般所說的“月經過多”指的就是特發(fā)性月經過多。治療月經過多的傳統(tǒng)方法主要包括藥物、微創(chuàng)手術以及子宮切除手術等。

對于 LNG-IUS治療特發(fā)性月經過多的療效研究至今已有 20多年歷史。大量對照性研究提示,LNG-IUS治療月經過多其療效和患者的依從性優(yōu)于或相當于常規(guī)藥物(包括口服孕激素、非甾體類抗炎藥物及一般止血藥物),患者對治療的依從性較高[3～5];與微創(chuàng)內膜手術,包括經宮頸內膜切除術(TCRE)、熱球內膜去除術(TBEA)等相比,療效相當[6,7];與子宮切除術相比,LNG-IUS具有安全、無創(chuàng)、價廉等優(yōu)點,尤其對于有生育要求的婦女,有獨特優(yōu)勢[8～11]?？傊?LNGIUS用于治療月經過多療效確切[12],能夠達到成為首選治療措施的有效性及可耐受性標準[13]。中國避孕聯(lián)盟專家共識(2008)指出,“月經過多是一種常見的、給公共保健資源帶來沉重負擔的疾病,而且病情易反復發(fā)作,根據(jù)文獻已有的證據(jù),建議將 LNG-IUS作為月經過多患者一線治療方案之一”[14]。英國國家臨床評估研究所(NICE)關于月經過多的治療指南即建議將 LNG-IUS作為一線治療措施[15],中華醫(yī)學會婦產科學分會最新制定的《功能失調性子宮出血臨床診斷治療指南(草案)》亦已將 LNG-IUS列入其中[2]。

關于器質性疾病所致的月經過多,有文獻報道LNG-IUS可以減少子宮肌瘤患者的月經量,從而使血清鐵和血紅蛋白水平上升,長期應用還可能延緩或避免切除子宮[16],但療效的差異性較大,而且還與肌瘤的大小、部位和既往月經量等因素有關。研究發(fā)現(xiàn),LNG-IUS使用者的內膜中纖溶酶抑制物1和 2呈高表達,尿型纖溶酶原激活物受體表達上調,而全身的凝血系統(tǒng)沒有明顯變化[17],這可以解釋為什么 LNG-IUS能夠成功治療血液病患者的月經過多[18]。此外,接受口服抗凝藥治療的婦女月經過多現(xiàn)象很常見,有學者研究了 LNGIUS治療這類患者的療效和安全性,結果 58.8%的患者月經總量減少,23.5%出現(xiàn)閉經,29.4%出血時間縮短,70.6%對療效滿意,提示治療有效[19]。由于該人群的特殊性,以往常用的子宮切除治療可能會增加血栓形成和出血的風險,而現(xiàn)在LNG-IUS成為一種新的選擇。

三、治療子宮內膜異位癥

子宮內膜異位癥(以下簡稱內異癥)是育齡婦女的常見病,是導致痛經及慢性盆腔疼痛的主要原因之一。雖為良性疾病,但治療困難,主要包括藥物和手術治療。藥物治療方面,由于目前已有方法均存在較為明顯的副作用,故對新方法的探索一直是臨床研究的熱點。LNG-IUS在該領域中的應用也倍受關注。

Lockhat等[20]對腹腔鏡確診的輕 -中度內異癥患者用LNG-IUS治療 6個月,根據(jù)癥狀、疾病分期和觀察終止時患者的滿意程度和繼續(xù)治療的意愿等來評估治療效果,結果發(fā)現(xiàn)盆腔痛的嚴重程度、出現(xiàn)頻度以及疾病的分期得到顯著改善,68%的患者選擇繼續(xù)應用 LNG-IUS治療,故認為 LNGIUS具有長期治療內異癥的潛力。另一項研究表明用 LNGIUS治療直腸陰道隔內異癥患者 12個月后,盆腔疼痛癥狀緩解,病灶縮小[21]。Petta等[22]進行了多中心的隨機對照試驗,比較了LNG-IUS和長效促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)在 6個月內控制內異癥疼痛的效果,結果顯示,從第 1個月起,兩組的慢性盆腔疼痛評分即有明顯下降,下降程度無明顯差異;兩組中Ⅲ期和Ⅳ期內異癥患者疼痛評分下降的速度均較Ⅰ期和Ⅱ期者快,在任一觀察點,LNG-IUS組的 PBAC評分均高于GnRH-a組,兩組生活質量的改變無顯著差異,副作用發(fā)生率相近,故認為,LNG-IUS和 GnRH-a都是治療內異癥相關慢性盆腔痛的有效方法,盡管兩組的療效無顯著性差異,但是LNG-IUS具有副作用輕、費用低等優(yōu)點,可能為治療內異癥提供新途徑。

也有學者探索了 LNG-IUS對子宮腺肌癥(以下簡稱腺肌癥)的治療作用。Bragheto等[23]對 29例有月經過多和痛經癥狀并經磁共振(MRI)確診為腺肌癥的婦女進行了隨訪,結果顯示,治療 6個月時MRI顯示結合帶厚度明顯降低,3個月和 6個月時,疼痛評分和月經量顯著下降,故認為LNG-IUS能有效緩解腺肌癥患者的月經過多和痛經癥狀。Sheng等[24]對 64例伴有中 -重度痛經的腺肌癥患者進行了 3年隨訪,并采用視覺模擬評分(VAS)進行評估,結果顯示放置 LNG-IUS后,痛經VAS評分持續(xù)而顯著下降,子宮體積在治療 6個月和 12個月時明顯縮小,此后略有增大,但 24個月和 36個月時的體積仍顯著小于治療前,并且血清CA125水平 6個月后顯著下降。上述研究提示,LNG-IUS能夠緩解腺肌癥的痛經及月經過多等癥狀,并能夠抑制病灶的生長,使子宮體積縮小,但是長期療效尚待進一步研究證實。

一篇納入了 9篇文獻的系統(tǒng)綜述,對 LNG-IUS治療內異癥、腺肌癥及慢性盆腔痛的效果進行了評估,最終得出結論：LNG-IUS是治療內異癥、腺肌癥所致慢性盆腔疼痛的一種選擇,但是目前的經驗尚有限,還需長期的研究以獲得更為確切的結果。對于有避孕要求的患者,它能夠一次性提供長達 5年的治療作用,有其特有的優(yōu)勢[25]。所以,我們認為LNG-IUS用于治療內異癥,雖然能夠改善其相關癥狀(痛經、月經過多等),并可能抑制病灶的生長,改善疾病的分期,然證據(jù)尚不夠充分,目前不能取代其他的治療方法。但對于有避孕要求者,LNG-IUS不失為一種較好的選擇。

四、治療子宮內膜增殖癥

子宮內膜增殖癥包括子宮內膜增生過長(簡單型和復雜型)和子宮內膜不典型增生,早在 30多年前就有人提出在宮腔局部應用孕激素進行治療的設想。最初的研究認為這種方法是不可靠的,因為孕激素不能覆蓋整個內膜表面,也不能進入到內膜深層[26]。但在 1982年,有學者用一種含孕激素的宮內節(jié)育器(intrauterine device,IUD)治療 25例子宮內膜簡單型增生過長患者,23例獲得了成功[27]。Qi等[28]報道了 2例患有子宮內膜復雜型增生過長的不孕癥患者用LNG-IUS保守治療 6個月后,內膜組織形態(tài)學表現(xiàn)為分泌期改變、腺體萎縮和間質蛻膜化,取出LNG-IUS并進行促排卵治療,患者生育了健康的孩子。Vereide等[29]進行了臨床研究,通過形態(tài)學分析方法比較 LNG-IUS和口服醋酸甲羥孕酮(每周期用藥方法為 10mg/d×10d)治療內膜增生過長的效果,在治療前及治療后 3個月取內膜標本,評估組織學特征及內膜細胞核體積的差異,結果顯示治療 3個月后,LNG-IUS組所有患者的內膜增生病變均消退,而甲羥孕酮組 14/31例患者病灶仍然存在,故認為LNG-IUS治療內膜增殖癥效果優(yōu)于口服單純孕激素制劑 。Wildemeersch等[30]對 20例患者(其中 8例系內膜不典型增生)進行了長期隨訪(14～90個月不等),3年后,幾乎所有患者子宮內膜均正常,僅 1例不典型增生患者局部仍有殘留病灶(已非不典型增生),但其內膜較薄(＜4mm),因而認為 LNG-IUS有望取代子宮切除術用于治療子宮內膜增殖癥。

上述研究結果提示,LNG-IUS可能具有治療子宮內膜癌前病變乃至早期子宮內膜癌的潛力。但是,亦有不少病例報道并不支持上述觀點。Kresowik等[31]報道了一例患子宮內膜不典型增生的不孕癥患者,用 LNG-IUS治療了 6個月,在隨訪期間,通過B超檢查發(fā)現(xiàn)其子宮內膜厚度增加,并且病理檢查提示其病變進展為腺癌。另有文獻[32]報道,在 4例用LNG-IUS治療的Ⅰ期 1級、PR陽性的內膜腺癌患者中,僅有1例在 6個月內發(fā)生完全的組織學消退,1例患者對治療沒有反應,并且在手術中發(fā)現(xiàn)了淺肌層的浸潤。新近有學者通過臨床研究評價了 LNG-IUS治療內膜增殖癥的安全性、有效性,并對相關文獻進行了系統(tǒng)評價,認為 LNG-IUS是治療非不典型增生型內膜增殖癥的安全、有效的措施;而對于不典型增生者,LNG-IUS是否可作為子宮切除之外的選擇,尚待進一步研究[33]。由此可見,LNG-IUS用于治療低級別內膜增殖癥是安全有效的,對于治療子宮內膜不典型增生的安全性、有效性還需要進一步研究,而治療早期內膜癌尚處于探索階段。無論對于哪一類疾病,一旦決定治療,都必須進行充分的檢查和評估,并且嚴密隨訪,發(fā)現(xiàn)異常及時處理。

五、展望

目前,LNG-IUS治療月經過多的療效和安全性比較確切,并在逐步推廣應用。而對于在內異癥和子宮內膜增殖癥的治療方面,要獲得明確的結論,還需要進行設計更為嚴謹且更長期、更大樣本的臨床研究和深入的基礎研究。應該說,LNG-IUS在婦科疾病治療領域的應用還有很大空間和廣闊的前景,需要臨床及基礎醫(yī)學工作者繼續(xù)探索。

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