朱美君綜述,徐酉華審校

(重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院血液科 400014)

感染與兒童白血病關系的研究進展

朱美君綜述,徐酉華審校

(重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院血液科 400014)

感染;兒童白血病

白血病是造血系統(tǒng)的惡性增生性疾病,其特點是造血組織中某一血細胞系統(tǒng)過度增生,進入血流并浸潤到各組織和器官,從而引起一系列臨床表現(xiàn)[1]。在我國,白血病是兒童最常見的惡性腫瘤。＜10歲小兒白血病發(fā)病率為3/10萬～4/10萬,男性發(fā)病率高于女性。白血病的研究已有六十多年的歷史,但是至今病因并不十分明了。早在20世紀初就有研究提出感染可能為兒童白血病發(fā)病原因之一。近年來,關于感染與兒童白血病的關系也成為國內外學者的研究熱點,本文主要就感染與兒童白血病關系的研究進展進行綜述。

1 感染機制的流行病學假說

1.1 Kinlen假說 1988年,Kinlen發(fā)現(xiàn)英國核工廠附近地區(qū)兒童白血病的聚集現(xiàn)象不能用射線暴露來解釋,提出“人口混合”假說。大量外來人口的涌入帶來了感染病原體,在該地區(qū)引起感染疾病的流行。居住于鄉(xiāng)村或隔離地區(qū)的嬰幼兒因缺乏暴露于各種普通病毒的免疫史,被認為是易感人群。這些攜帶感染病原體的外來人口與易感個體的接觸,使得該地區(qū)兒童白血病高發(fā)。Kinlen假說指出兒童白血病是對某一未知感染病原體的罕見反應,隨著城鄉(xiāng)人口混合而高發(fā),且發(fā)病率與免疫力有關。該假說沒有特指兒童白血病的某一亞型,但可能更適用于普通型B淋巴細胞白血病,因為在英國或其他西方國家該亞型最常見。

1.2 Greaves假說 絕大多數白血病都有克隆性染色體異常,染色體易位產生新的融合基因是最常見的分子遺傳學改變,其在白血病的發(fā)病中起重要作用。白血病患者出生前和出生時血中可檢測到白血病融合基因,說明基因融合起源于子宮。染色體易位、融合基因和白血病前期克隆可能是白血病發(fā)生的起始原因,但不是唯一原因。Greave1988年提出至少2次基因事件參加了前體B淋巴細胞白血病的發(fā)生。第1次突變發(fā)生在子宮內或生后不久,并形成了前白血病細胞的克隆。在白血病前期克隆存在情況下,某些外來因素如感染的刺激,機體的免疫反應使得前白血病細胞增殖,啟動了第2次突變,最終導致白血病的發(fā)生。在此基礎上Greaves提出了“延遲感染”假說。當嬰兒期對感染缺乏暴露時自身的免疫系統(tǒng)未能發(fā)育成熟,機體再次接觸感染時免疫反應異常,啟動了第2次突變。

2 相關的流行病學研究

2.1 兒童白血病的聚集性 如果感染可以導致兒童白血病,那么兒童白血病應該存在一定的空間或時間空間聚集性。1963年美國科學家報道了第1次兒童白血病聚集現(xiàn)象[2]。研究者認為該現(xiàn)象可能與該地區(qū)人口快速增長導致感染易發(fā)生有關。最近1次兒童白血病的積聚現(xiàn)象發(fā)生在美國內華達州丘吉爾縣的法倫鎮(zhèn)。從1999年到2003年,該地區(qū)診斷了14例兒童白血病[3]。暴露于附近海軍航空站大量進入的受訓海軍航空兵攜帶的病原體已被假設為潛在的原因。出生時間與地點存在時間聚集性說明感染可致白血病前克隆的產生,即參與了第1次基因突變事件。而確診時間與地點存在聚集性說明感染促進前克隆白血病細胞的增殖。感染在早期前白血病細胞克隆產生及以后增殖過程均發(fā)揮了重要作用。這也是支持Greaves假說的。

2.2 人口混合與兒童白血病 Kinlen對英國核工廠地區(qū)的研究已表明人口混合導致了兒童白血病的高發(fā),隨后對英國一些因涌入軍人、建筑工人、戰(zhàn)爭疏散者而新興的郊區(qū)集鎮(zhèn)及一些有大量人口混合的城鎮(zhèn)進行了研究,得出了相似的結果[4]。另有研究表明在人口密度高的偏僻地區(qū),大量人口混合可導致兒童急性淋巴細胞白血病發(fā)病率增高,而人口密度低地區(qū)則無此發(fā)現(xiàn)[5]。人口密度可能與個體之間接觸機會有關。最近英格蘭和威爾士對1986～1995年15歲以下兒童急性淋巴細胞白血病進行了一項大規(guī)模研究。結果發(fā)現(xiàn)在1～4歲年齡組中,隨著外來人口進入農村地區(qū),該地區(qū)兒童白血病發(fā)病率增高。但在0歲組及5～14歲組中卻未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象[6]。農村地區(qū)外來人口涌入帶來的較高的白血病發(fā)病率證實了Kinlen假說。1～4歲兒童白血病以前體B淋巴細胞白血病多見,該年齡組與人口混合存在的相關性證實了當早期延遲感染而免疫應答異常時可致前體B淋巴細胞白血病的Greaves假說。

2.3 季節(jié)變化與兒童白血病 大部分病毒感染有季節(jié)趨勢,季節(jié)變化與兒童白血病的關聯(lián)性也可能為其感染病原學研究提供相關證據,如果兒童白血病被證實有一定的季節(jié)趨勢,那么從這一側面也可以反映出兒童白血病與相關病毒感染有關。白血病患兒出生及確診時間的季節(jié)性分別反應了出生及發(fā)病前感染狀況,但同時應考慮到在一年中同一季節(jié)其他環(huán)境因素如殺蟲劑等因素的影響。我國北方的一項研究發(fā)現(xiàn),兒童急性白血病夏季和冬季發(fā)病例數較多,患兒的發(fā)病高峰在每年的1月和6月[7]。2008年法國的一項研究發(fā)現(xiàn),兒童白血病確診時間無明顯季節(jié)性,但是出生時間存在季節(jié)性,2月及8月存在高峰。從性別角度分析時發(fā)現(xiàn),男性患兒出生高峰仍為2月與8月,女性患兒出生高峰為 11月,5月則最低[8]?？紤]與不同性別患兒對出生時感染的特有免疫應答有關。雖然感染暴露時間與疾病的確診及發(fā)病時間上存在短暫的時間滯后性,但季節(jié)變化造成時間上或空間上地區(qū)內某些感染的小流行,亦可能提示兒童急性白血病與感染的相關性。各地區(qū)發(fā)病高峰季節(jié)的不同考慮與季節(jié)變化引起不同的病原體流行有關。

3 早期感染與兒童白血病

在美國和其他一些發(fā)達國家,兒童急性淋巴細胞白血病(ALL)發(fā)病高峰在2～5歲,然而在許多發(fā)展中國家卻見不到此現(xiàn)象。生命早期的感染對免疫系統(tǒng)的發(fā)育起關鍵作用,對其正常的發(fā)育有利。發(fā)達國家兒童缺乏早期的暴露可能導致免疫系統(tǒng)沒有經歷調理,感染某些常見的微生物后,出現(xiàn)生物學異常及免疫程序紊亂;在白血病前期克隆存在的前提下,某些外來因素的刺激后使得前白血病細胞增殖變得更加容易,從而導致白血病的發(fā)生。早期入托、社交接觸其他人、嬰兒期暴露于乳汁等是常見的感染方式。

3.1 嬰兒期感染 Chan等2002年做了一項感染因子與兒童白血病相關性的病例對照研究,結果發(fā)現(xiàn)1歲以內的嬰兒患過玫瑰疹或發(fā)熱、皮疹者,其白血病的患病風險降低;而3～12個月的嬰兒患扁桃體炎則增加白血病患病風險。Ma等[9]對非西班牙裔白人兒童的研究發(fā)現(xiàn),嬰兒期患中耳炎可以降低普通B淋巴細胞白血病(C-ALL)發(fā)病率。近期更多的研究證明,生后第1年的早期感染可以降低患白血病的風險。早期感染在免疫系統(tǒng)成熟中起了重要作用。缺乏早期的暴露,免疫系統(tǒng)沒有經歷調理,使得前白血病細胞增殖變得更加容易,從而導致白血病的發(fā)生。

3.2 入托時間與兒童白血病 早期入托會增加兒童社會接觸機會,從而也增加了感染機會。最近美國的一項研究顯示,早期入托可以降低兒童白血病發(fā)病率,并且與入托時間長短相關。與對照組兒童相比,嬰兒期入托時間超過5 000 h的兒童ALL發(fā)病率下降了58%[10]。這些相關性在嬰兒期即入托兒童中更明顯,表明兒童早期暴露于感染更具保護意義。一項關于入托時間與兒童白血病的綜合研究顯示:在非西班牙裔白人兒童中,與未入托兒童相比,入托時間長的兒童患A LL的風險降低,在普通B細胞亞型中更明顯,且入托時間長短與罹患ALL風險之間存在劑量反應效應[11]。雖然絕大數研究證實,早入托可減少患白血病的風險,但也有研究發(fā)現(xiàn)早入托與兒童白血病無關或未顯示出保護作用。這可能與入托受社會經濟影響有關。目前美國正在進行一項薈萃分析,這將為入托時間與兒童白血病發(fā)病風險之間關系的一致性提供恰當與可靠的評價。

3.3 疫苗接種與兒童急性白血病 減毒活疫苗或類毒素疫苗模擬了自然感染,可以激發(fā)機體產生持久的細胞或體液免疫反應。研究疫苗接種與兒童白血病的關系可以反應感染與兒童白血病之間的關系。最近美國北加利福利亞兒童白血病研究協(xié)會的研究發(fā)現(xiàn),兒童接種白百破、脊髓灰質炎、麻風腮疫苗與兒童ALL發(fā)病風險無關,而接種復合流感嗜血桿菌B疫苗可降低白血病發(fā)病的風險[10]。加拿大的一項研究發(fā)現(xiàn)兒童接種麻風腮三聯(lián)疫苗、白日破疫苗、脊髓灰質炎、肝炎或卡介苗疫苗與兒童白血病發(fā)病風險無相關性[12]。但由于加拿大的免疫接種政策未接種疫苗的樣本很少,所以結果的準確性值得懷疑。疫苗接種與各個國家的衛(wèi)生政策相關,即使疫苗接種與兒童白血病之間存在聯(lián)系,也有可能得出各種不相同的結果。而隨著疫苗接種的推廣,大部分兒童接種疫苗,其與兒童白血病相關性變得難以評價。

3.4 母乳喂養(yǎng)與兒童白血病 母乳喂養(yǎng)可能是早期感染因素之一,同時也提供保護性抗體,二者對兒童均有保護作用。一項來自土耳其的研究發(fā)現(xiàn),與健康兒童相比,ALL及急性髓樣白血病(AML)兒童的母乳喂養(yǎng)時間較短。與持續(xù)母乳喂養(yǎng)6個月以上兒童相比,母乳喂養(yǎng)時間在6個月以下的兒童急性白血病發(fā)病風險增加[13]。母乳喂養(yǎng)時母嬰密切接觸可帶來感染暴露,但同時也不能忽略母乳保護性抗體作用。由于病例對照研究都可能存在某些偏差,如對照組與實驗組來自不同的階層、母乳喂養(yǎng)持續(xù)的時間等,所以母乳喂養(yǎng)與兒童白血病的關系尚無定論。

4 病毒感染的直接證據

4.1 母親孕期感染與兒童白血病 母孕期感染可至胎兒宮內感染,可能與第1次基因事件即白血病前克隆的發(fā)生有關。近年來一些研究提示,母親孕期感染可能增加兒童患急性白血病的風險。Tedeschi等[14]隨訪了急性白血病患兒及健康對照組兒童母孕早期血清樣本,發(fā)現(xiàn)母孕期EB病毒衣殼抗原、反式激活物蛋白抗體及病毒衣殼抗原陽性可分別增加后代白血病患病率。其他一些母孕期感染也被發(fā)現(xiàn)與兒童白血病相關。2007年一項研究發(fā)現(xiàn)母孕期患流感、肺炎及性傳染性疾病可增加后代ALL患病風險[15]。但目前也有研究結果提示母孕期感染未增加兒童患白血病的風險。進一步探討母孕期感染與后代白血病相關性及內在機制是有必要的,可為預防白血病提供依據。

4.2 特殊病毒感染 禽、牛、貓和鼠白血病病毒已證實可引起動物T細胞白血病。成人T細胞白血病也被證實與人T淋巴細胞白血病病毒感染有關。大量的相關研究尚未發(fā)現(xiàn)某一明確病原體可以導致兒童白血病。最近的一項研究也不支持多瘤病毒、細小病毒、人皰疹病毒、EB病毒和巨細胞病毒可直接導致兒童白血病[16]。目前有研究利用代表性差異分析檢測兒童C-ALL病例DNA樣本,該分析方法靈敏度較高,可以檢測大于9 kb的單拷貝序列,但仍未發(fā)現(xiàn)任何外來序列[2]。

5 遺傳易感性

某些伴有遺傳性綜合征如Down綜合征、神經纖維瘤?、裥?、遺傳性毛細血管擴張癥、范科尼貧血以及遺傳性免疫缺陷等疾病的兒童患急性白血病的風險增加,說明罹患白血病具有一定的遺傳易感性。擁有不同遺傳易感性的兒童對感染的不同應答可能與急性白血病的發(fā)病相關。個體對感染的反應是通過多種細胞和體液因子介導的。人類白細胞抗原(HLA)是目前人體中最具有多態(tài)性的遺傳系統(tǒng),是機體免疫系統(tǒng)的重要組成部分,在機體的抗原遞呈和免疫應答中發(fā)揮重要作用。HLA等位基因決定了機體的Th1/Th2細胞對暴露抗原的反應,從而影響機體對外來抗原的處理。曹海霞[17]采用特異性寡核苷酸探針雜交(PCR/SSO)法,對兒童ALL患者和健康對照組進行 HLA-A、B、DRB1基因分型,結果發(fā)現(xiàn) HLA-A01、HLA-DRB1*01、HLA-DRB1*15對兒童白血病有遺傳易感性,A11、A33、HLA-DRB1*03則對小兒白血病的發(fā)生有拮抗作用。個體HLA等位基因的不同產生不同的細胞因子,從而使機體對感染產生不同的免疫應答,導致白血病細胞惡性克隆的增生。

6 結 語

Kinlen的“人口混合”假說說明了人口流動帶來的感染提高了易感兒童白血病發(fā)病率。Greaves提出至少2個基因事件參與了前體B淋巴細胞白血病的發(fā)生。“延遲感染”導致的異常免疫應答在第2次基因事件中發(fā)揮著重要作用。Kinlen假說側重于感染可導致兒童白血病,而Greaves假說提出了感染發(fā)生的時間。但是目前研究未發(fā)現(xiàn)某一確定病原體與兒童白血病的發(fā)病相關。兒童白血病可能為機體對普通感染異常免疫的結果。而感染是否在前白血病細胞克隆中發(fā)揮作用尚不清楚。大樣本的流行病學研究是有必要的。進一步分子水平的研究也將揭示感染在白血病細胞惡性克隆中的機制,從而為治療提供新的依據。

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R733.7;R730.231

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1671-8348(2010)06-0745-03

2009-07-23

2009-09-10)

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