陳建平綜述,何念海審校

(第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院兒科,重慶 400038)

支氣管哮喘與白介素基因多態(tài)性研究現(xiàn)狀*

陳建平綜述,何念?！鲗徯?/p>

(第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院兒科,重慶 400038)

哮喘;白介素;基因多態(tài)性

支氣管哮喘(哮喘)是一種以氣道阻塞、氣道炎癥和氣道高反應性為特征的慢性炎癥性疾病,具有明顯的遺傳傾向,呈家族聚集性。哮喘和幾個“中間型”表型,如:支氣管高反應性(BHR),升高的總血漿IgE水平,皮膚劃痕試驗反應性升高,嗜酸粒細胞數(shù)增多,這些亞臨床標記被越來越多地用于哮喘的遺傳學研究。一般認為控制這些表型的調節(jié)基因對于哮喘的發(fā)生是必要條件,但并非是充分條件。目前,主要通過3種方法確定哮喘基因:基因組掃描法、基因組篩查法、定位克隆和候選基因法。輔助性T細胞為CD4+T細胞,近年來通過研究CD4+T細胞的克隆,發(fā)現(xiàn)按其所產生的細胞因子種類可分為Th1和 Th2 細胞。 Th1細胞分泌 IL-1、IL-12、IL18、IFN-γ、TNF-β等,參與細胞免疫應答;Th2細胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等,參與體液免疫應答。下面就IL-4、IL-10、IL-13的多態(tài)性與哮喘的相關性做一介紹。

1 IL-4基因多態(tài)性與哮喘

1.1 IL-4 IL-4主要由Th2細胞產生,其他T細胞亞群、雙陽性胸腺細胞、激活的肥大細胞及嗜堿粒細胞等也能產生。IL-4主要的生物學作用為:促進B細胞表達MHCⅡ類抗原及抗原提成作用;使靜止B細胞表達Fcε R,并促進活化的B細胞分泌IgE與IgG1;促進IgG向IgE的類型轉換以自分泌的方式促進 Th2細胞分化,但抑制 Th1增值及其應答[1]。IgE主要由肥大細胞產生,是哮喘發(fā)病過程中的重要抗體,并且IL-4和IgE在哮喘的發(fā)病過程中也有相關系性。Kuperman和Schleimer[2]研究發(fā)現(xiàn)在變應原暴露的情況下,IgE和IL-4是加重哮喘癥狀的主要因素。Abdulamir等[3]對中等和嚴重哮喘的炎癥機制研究發(fā)現(xiàn):在肺泡灌洗液中,中等和嚴重兩個組中IgE與IL-4水平呈直接相關。所以IL-4與哮喘的發(fā)病關系密切。

1.2 IL-4基因的多態(tài)性與哮喘 IL-4基因位于常染色體5p31-33區(qū),是一個多功能基因。Zhang等[4]在對華人、馬來人、印度人的白介素 4α鏈受體基因的多態(tài)性(Ile50Val、Q576R)與哮喘的研究中證實:IL-4基因存在明顯的種族差異,相對于對照組的馬來人來說Ile50Val雜合子在哮喘組頻率較低(P=0.007),未發(fā)現(xiàn)華人、馬來人、印度人的其他 IL-4基因多態(tài)性與哮喘相關。然而Tachdjian[5]在小鼠哮喘模型中IL-4α鏈受體基因的多態(tài)性Q576R顯示出強烈的變應原誘導的氣道炎癥和氣道重塑;他們的研究顯示Q576R基因的多態(tài)性可以有選擇地增強IL-4α鏈受體信號,直接加重攜帶Q576R基因的哮喘患者的癥狀。并且de Faria等[6]在對202名健康志愿者和88例哮喘患者(27例輕度、23中度、38例重度)的研究中顯示,Val/Val基因型(IL-4R)與輕度哮喘顯著相關。Wenzel[7]用500例典型重癥哮喘作為對象,研究顯示,IL-4α鏈受體基因的5種多態(tài)性(E375A,S478P,Q551R,Ile50Val,S411L)普遍存在與非洲裔美國人,其與加重哮喘癥狀、肺功能低下、增加肥大細胞引起的相關炎癥有關。進一步對非洲裔美國人這些多態(tài)性的研究顯示與IL-4受體的功能有明確聯(lián)系。Wang等[8]研究的中國山東省漢族150例哮喘患者組與160例正常對照組顯示,在IL-4基因啟動子區(qū)的+33C/T基因型頻率CC、CT、TT在對照組分別是 43%(68/160),35%(56/160),22%(36/160),相應的在哮喘組的頻率是 18%(27/150),36%(54/150),46%(69/150),基因型的頻率分布有顯著差異;哮喘組血漿總IgE顯著高于對照組;攜帶有CT、TT基因型比攜帶CC基因型哮喘的總IgE要高。Smith等[9]在對758例平均年齡為(13.4±2.2)個月的嬰幼兒回顧性研究發(fā)現(xiàn),具有IL-4基因啟動子區(qū)的C-589T和暴露在二手煙環(huán)境的相互作用與非洲裔的美國嬰幼兒的肺部喘鳴有顯著關系。具有IL-4 C-589T非洲裔的美國嬰幼兒暴露在一個有煙草過敏原的環(huán)境中,其比非感冒引起的肺部喘鳴高出10倍的危險性。而Mak等[10]對中國香港292例哮喘組和292例健康對照組的IL-4(C-589T)、IL-4Rα(Gln576Arg)多態(tài)性研究顯示:在兩組中其多態(tài)性沒有顯著差異。Hosseini-Farahabadi等[11]對伊朗30例哮喘組和50例正常對照組中的研究顯示:IL-4-589 C/T的多態(tài)性與哮喘有關。Kamali-Sarvestani等[12]在對伊朗南部人的研究也證實了IL-4-589 C/T的多態(tài)性與哮喘有關。Li等[13]Meta分析則顯示在IL-4 C-589T(C-590T)多態(tài)性對哮喘致病性的起到重要的影響,確切的結論有待于大規(guī)模的研究以及進一步的M eta分析。對IL-4基因多態(tài)性與哮喘的研究結果不盡相同,主要原因可能與環(huán)境、種族和基因間的相互作用有關。這也正說明了遺傳背景對哮喘的影響。

2 IL-10基因多態(tài)性與變應性哮喘

2.1 IL-10主要由Th2細胞產生,還可來源于Th0細胞、某些Th1細胞、單核-吞噬細胞、B細胞淋巴瘤、肥大細胞及角質細胞等。主要的生物學作用為:抑制巨噬細胞的抗原提成功能;抑制多種促炎細胞因子產生;抑制絲裂原和抗CD3抗體誘導的 T細胞增殖;促進 B細胞增殖分化及抗體產生;抑制 Th1細胞應答;與IL-3或IL-4協(xié)同促進肥大細胞增殖;作為 IL-2、IL-4和IL-7的共刺激因子,促進未成熟和成熟胸腺細胞生長;特異性趨化CD8+TT細胞,但抑制CD4+T細胞趨化作用;間接抑制NK細胞活性[1]。Flohr等[14]指出蠕蟲感染誘導調節(jié)全身的免疫調節(jié)網絡產生調節(jié)性T細胞和抗炎因子IL-10,它們在保護過敏性疾病中起到重要作用。Liu[15]在對中國北方漢族108例哮喘患者和88位健康成人作對照研究中發(fā)現(xiàn):哮喘組患者血漿中IL-10、IL-12水平明顯低于健康組,而IgE水平卻顯著高于健康對照組。Qiao[16]、Shin等[17]也表示血漿IL-10水平與IgE水平呈負相關。Lloyd和Hawrylowicz[18]在綜述中也指出抗炎因子IL-10在哮喘的發(fā)病過程中起到重要的作用。

2.2 IL-10基因多態(tài)性與哮喘 人的IL-10的基因位于1號染色體,IL-10啟動子區(qū)的-1082A/G、-819T/C和-592A/C多態(tài)性不僅影響IL-10自身的產生,而且與哮喘有關。Kim[19]在對朝鮮498名阿司匹林過敏性哮喘和448名對照組的研究中發(fā)現(xiàn):在所有的哮喘患者中-1082A/G多肽位點AIA(P=0.007,P-c=0.021)與阿司匹林過敏性哮喘有顯著關系;并且TGF-1β-509C/T和IL-10-1082A/G多肽位點AIA具有協(xié)同作用;IL-10啟動子的多態(tài)性可促進阿司匹林誘發(fā)性哮喘的產生。Zedan[20]在對69位哮喘患者研究中發(fā)現(xiàn):埃及兒童哮喘患者IL-10(-1082)G/G基因頻率顯著增高,而IL-10(-1082)G/A基因頻率卻顯著降低;在埃及兒童哮喘中IL-10(-1082(G/A))G/G和TNF-(-308(G/A))G/G基因多態(tài)性是其發(fā)病的促成因素。但是 Trajkov等[21]在對74例哮喘組和301例對照組的馬其頓人研究發(fā)現(xiàn):有7種細胞因子多態(tài)性對哮喘有保護作用,分別是IL-4-1098/G:T、TNF-α-238/G:G、IL-2-330/G:T 、IL-4-590/C:T 、IFNγ 5644/A:T,IL-1β+3962/C:T、IL-10-1082/A:G。Alberto等[22]在對110例食物過敏癥和115例特異性非食物過敏癥日本兒童的研究中發(fā)現(xiàn),IL-10 A-1082G基因多態(tài)性與日本兒童食物過敏有相關性。然而張嘉琳等[23]對哮喘兒童研究發(fā)現(xiàn)-819T可能會削弱對IL-10表達的上調作用來影響血清總IgE的水平。李志方等[24]研究小兒哮喘也顯示IL-10啟動子區(qū)的-1082G/A、-819C/T和-592C/A的多態(tài)性差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05),提示IL-10基因啟動子這3個位點的多態(tài)性與小兒哮喘易感性無關,與國內的報道一致[23]。多個研究報道結果的不同,可能與各研究表型確立不同有關,哮喘表型受種族、年齡、性別、環(huán)境因素差異的影響。

3 IL-13基因多態(tài)性與哮喘

3.1 人的IL-13主要由活化的T細胞產生,小鼠則僅由Th2型細胞產生。IL-13R由α鏈和IL-2R的公有γ鏈組成?？笽L-4R抗體可以阻斷IL-13的活性,因為二者共用同一分子信號IL-4 STAT(即 STAT6)。IL-13的生物學作用:誘導單核細胞分化,但抑制促炎細胞因子、趨化性細胞因子和NO產生;減弱IL-1和TNF-α的致熱源作用;誘導 B細胞增殖、分化和抗體類型轉換,促進IgG、IgM、IgG4和IgE的產生;促進 B細胞表達CD23、CD72、MHCⅡ類分子;增強 NK細胞殺傷活性;協(xié)同G-CSF和GM-CSF細胞集落形成效應[1]。

3.2 IL-13基因多態(tài)性與變應性哮喘 IL-13位于人染色體5p23-31,此區(qū)也是IgE的易感區(qū)。Wang[8]的研究也顯示,中國山東IL-13+1923C/T區(qū)基因多態(tài)性CC、CT和T T在正常人是 41%(66/160)、43%(68/160)、16%(26/160),而在哮喘患者為 21%(31/150)、38%(57/150)、41%(61/150),有顯著差別;哮喘組的血漿總IgE顯著高于對照組;攜帶有CT、TT基因型比攜帶CC基因型哮喘的總IgE要高。Park等[25]對朝鮮1 900位 10～18歲青少年做肺功能研究發(fā)現(xiàn):IL13+2044G/A與朝鮮兒童肺功能下降顯著相關。肥大細胞是哮喘發(fā)病的一個主要的炎性細胞,最近Nedoszytko等[26]在對IL-13基因多態(tài)性與肥大細胞增多癥的研究中顯示:IL-13啟動子區(qū)的-1112C/T多態(tài)性有可能促進肥大細胞的增生。Smith等[9]的研究還顯示IL-13 C-1112T的多態(tài)性增加非洲裔美國嬰幼兒出現(xiàn)肺部喘鳴的風險。Black等[27]在對英國同一經度出生的2 918位成人研究發(fā)現(xiàn)IL-13 rs20541(R110Q)和rs1800925(-1024C/T)與哮喘和過敏癥有顯著的相關性。Kim等[28]在對朝鮮的哮喘兒童研究中發(fā)現(xiàn):TNF-α-308G/A和IL-13+2044G/A在引起氣道高反應性哮喘中有協(xié)同作用。Battle等[29]在種族特異性 IL-13基因與IL-4R a基因之間多態(tài)性的研究中顯示:IL-13基因(A-646G,rs2069743)和IL-4R基因(A+4679G,rs1805010和C+22656T,rs1805015)的相互作用在非洲裔美國人的哮喘發(fā)病中起到主要作用。侍杏華和周建平[30]對中國人的研究顯示:IL-13+1923非CC型和β-2 AR基因多態(tài)性與哮喘的發(fā)生有密切關系,并起協(xié)同作用。

4 結 語

綜上所述,白介素基因多態(tài)性與變應性哮喘有一定的關系。但是迄今為止可能沒有一個基因是所謂的“哮喘”基因,這是基因-基因、基因-環(huán)境之間相互作用的結果。通過這些研究可以揭示,白介素基因影響哮喘發(fā)病的具體途徑和環(huán)節(jié);確定哮喘易感個體,盡早進行預防和干預;確定遺傳因素對藥物作用的影響和不同個體對藥物反應的差異。其可為臨床合理用藥、基因治療提供理論依據(jù)。

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