胡政，周桂生，周光飚

腫瘤的分子靶向治療

胡政，周桂生，周光飚

癌癥是威脅人類健康的重大疾病，發(fā)病率及死亡率居高不下；總死亡人數(shù)更是呈逐年上升的趨勢，已成為人類健康的最大殺手。在我國，惡性腫瘤因其難于早期發(fā)現(xiàn)、診斷和治療已經(jīng)成為嚴(yán)重危害人們生活幸福和影響居民健康指數(shù)的最重要因素之一。目前癌癥的主要治療手段仍是手術(shù)、化療和放療，總體治療效果不盡如人意，尤其對處于中晚期的癌癥，因失去最佳手術(shù)時機(jī)往往要依賴大劑量化療來延長患者的生存期；與此同時，化療藥物顯著的毒副作用也使得患者及家屬備受痛苦。近年來，一種新型療法——腫瘤分子靶向治療因其具有療效高、副作用低的特點(diǎn)而備受矚目：即利用特異性分子（單克隆抗體、小分子化合物等）封閉或抑制相關(guān)分子靶點(diǎn)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長、轉(zhuǎn)移或誘導(dǎo)其凋亡。因此各種新型分子靶向治療藥物成為近年來腫瘤研究的熱點(diǎn)，也逐步成為臨床腫瘤治療的重要組成部分[1]。

1 腫瘤分子靶向治療的概念

傳統(tǒng)的化療藥物屬于細(xì)胞毒藥物，針對的是所有代謝活躍的細(xì)胞，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時損傷正常細(xì)胞的功能，其治療缺乏選擇性。腫瘤分子靶向治療是在腫瘤分子生物學(xué)的基礎(chǔ)上，將與腫瘤相關(guān)的特異性分子作為靶點(diǎn)，利用靶標(biāo)分子特異性抑制劑或藥物進(jìn)行治療的手段。這種以病變細(xì)胞異常分子為靶點(diǎn)的治療與傳統(tǒng)治療手段具有本質(zhì)區(qū)別。它的靶點(diǎn)既可以是蛋白分子或者核酸片段，也可以是其他基因產(chǎn)物。分子靶向治療的根本特點(diǎn)在于治療的選擇性，能選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞，對正常組織損傷較低或無損傷，從而實(shí)現(xiàn)理想的臨床治療目標(biāo)。分子靶向治療的根本措施在于研發(fā)特異的制劑或藥物，有效地輸送靶向藥物到達(dá)病變組織和細(xì)胞，靶向特定的靶標(biāo)，在分子水平上發(fā)揮藥物的作用。分子靶向治療的關(guān)鍵步驟在于確定治療的分子靶點(diǎn)。隨著分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，人們對腫瘤發(fā)生、發(fā)展和惡性轉(zhuǎn)歸的機(jī)制了解得越清楚，在分子水平研究得越深入，挖掘的靶標(biāo)分子就越有效。理論上，各種促進(jìn)腫瘤細(xì)胞快速增殖、引起腫瘤細(xì)胞逃避凋亡、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵潤和轉(zhuǎn)移，以及供給腫瘤細(xì)胞營養(yǎng)的分子均可作為潛在的治療靶標(biāo)。而且在新藥研發(fā)中，與傳統(tǒng)藥物研發(fā)相比，新藥療效的評價機(jī)制也更專業(yè)、更徹底[2]。

2 腫瘤分子靶向治療的策略

每一次腫瘤發(fā)病的分子機(jī)制獲得突破必然會引起新一輪的靶向藥物研發(fā)熱潮。從各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、細(xì)胞周期抑制劑、蛋白酶體抑制劑到血管再生抑制劑以及端粒酶抑制劑等分子靶向化合物莫不如此。腫瘤是一種多因素影響、多基因參與、多階段形成的復(fù)雜疾病。分子靶向治療策略的選擇離不開對參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和惡化各階段分子的精確把握和對腫瘤細(xì)胞在各個階段中行為活動的仔細(xì)研究。

以腫瘤為整體來考慮，分子靶向治療的策略可以分為：①直接針對腫瘤細(xì)胞本身；②針對供應(yīng)腫瘤組織營養(yǎng)的血管生成；③針對維護(hù)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的微環(huán)境。從分子靶向治療的目標(biāo)又可以分為：①誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；②抑制腫瘤細(xì)胞增殖；③阻斷腫瘤細(xì)胞周期進(jìn)程；④誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化；⑤抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移；⑥激活機(jī)體的腫瘤免疫監(jiān)視功能等（圖 1）。值得注意的是，許多分子靶向藥物往往同時具備幾方面的作用。具體到腫瘤細(xì)胞內(nèi)的各分子而言，即是與腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移過程相關(guān)的一些特異性蛋白分子，如生長因子受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、細(xì)胞周期蛋白、細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)因子、蛋白水解酶、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等都有可能成為腫瘤治療的分子靶點(diǎn)。

在許多腫瘤細(xì)胞中都發(fā)現(xiàn)有胰島素樣生長因子受體（IGFR）的表達(dá)，IGF I 與 IGF IR 的相互作用可導(dǎo)致下游分子 PI-3K、AKT 以及 mTOR 的激活[3-5]，激活的這些信號通路可影響腫瘤細(xì)胞的形成、增殖、生存、血管生成、遷移以及侵襲等[6]。而目前研究較多的主要有表皮生長因子受體（EGFR）、人表皮生長因子受體-2（HER-2）等，并且可通過多種途徑抑制這些靶點(diǎn)。

酪氨酸激酶包括受體型和非受體型兩類。HER-2（相對分子質(zhì)量 185 000）是一種受體型的酪氨酸激酶，位于細(xì)胞膜表面，可通過結(jié)合特異性配體調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長與分裂。編碼受體型酪氨酸激酶的基因發(fā)生變異（突變、移位或擴(kuò)增）時，會導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生癌變。HER-2 在許多正常細(xì)胞中低水平表達(dá)，而在許多腫瘤細(xì)胞（如乳腺癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌等）中則異常高表達(dá)，因此 HER-2 是腫瘤分子靶向治療的一個理想靶點(diǎn)[7-8]。

研究表明，新生血管是實(shí)體腫瘤賴以發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的重要條件，因此以新生血管為靶點(diǎn)抑制腫瘤血管生成，阻斷腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)來源并抑制腫瘤細(xì)胞侵潤和轉(zhuǎn)移，已成為腫瘤治療中的新思路。目前備受矚目的抗腫瘤血管生成的治療靶點(diǎn)是VEGF 及其受體（VEGFR），這是因?yàn)?VEGF 及其受體 VEGFR 在血管新生中具有十分重要的調(diào)控作用；研究還發(fā)現(xiàn)，VEGF 及 VEGFR 高表達(dá)于大多數(shù)腫瘤細(xì)胞及腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞中，因而是抗腫瘤血管生成最為理想的靶點(diǎn)[9-11]。

圖 1 腫瘤分子靶向治療策略

3 腫瘤分子靶向治療藥物的種類

目前上市的腫瘤分子靶向藥物主要有單克隆抗體和小分子化合物。

3.1 單克隆抗體

單克隆抗體技術(shù)的誕生使人們看到了利用單抗的特異性特點(diǎn)治療腫瘤的可能，單克隆抗體治療的原理主要是利用大分子物質(zhì)（抗體）與靶點(diǎn)結(jié)合，從而阻斷細(xì)胞外信號分子與靶點(diǎn)的結(jié)合。但是最初的鼠源單抗存在極大的缺陷，可引起人抗鼠抗體的免疫反應(yīng)，在血清中迅速產(chǎn)生抗鼠源單抗的抗體，不但極大限制單抗的治療作用，而且嚴(yán)重時將誘導(dǎo)過敏反應(yīng)危及生命。隨著基因工程技術(shù)的發(fā)展，人源化抗體制備技術(shù)的逐漸成熟使得單抗治療真正走向了臨床應(yīng)用。自 1997 年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)第一個基因工程嵌合抗體上市以來，抗體藥物迅猛發(fā)展，至今已有 100 多個治療性單抗進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，上市的治療性抗體每年的市值達(dá) 150 億美元以上。目前臨床腫瘤治療性單抗的靶抗原主要可分為三類：①腫瘤細(xì)胞表達(dá)的腫瘤特異性或者相關(guān)抗原，如前列腺特異性膜抗原；②腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的分化抗原，如白細(xì)胞膜表面分化抗原 CD20、CD33、CD52 等[12-16]；③腫瘤細(xì)胞膜表面過表達(dá)的受體，目前主要有 EGFR、HER-2、IGF IR 等。其中 EGFR 在腫瘤分子靶向治療中占有十分重要的地位，因?yàn)?EGFR 異常表達(dá)于各種不同類型的實(shí)體瘤細(xì)胞中，針對 EGFR設(shè)計(jì)的藥物不僅具有特異性還有廣譜性，因而是一個理想靶點(diǎn)。EGFR 相對分子質(zhì)量為 170 000，是一種跨膜糖蛋白，由一個胞外配體結(jié)合域、一個親脂性的跨膜結(jié)構(gòu)域和一個胞內(nèi)激酶結(jié)合域構(gòu)成。EGF 等信號分子與受體胞外端的結(jié)合促使 EGFR形成二聚體，進(jìn)而激活胞內(nèi)酪氨酸激酶活性，特異位點(diǎn)的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，并進(jìn)一步激活下游分子信號，最終導(dǎo)致一系列生化和生理的級聯(lián)反應(yīng)，引起腫瘤細(xì)胞異常增殖和生長。目前，針對EGFR 的多個靶向治療藥物已經(jīng)上市用于臨床治療，如被 FDA 批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的抗 EGFR 單抗藥物——西妥昔單抗（cetuximab）和帕尼單抗（panitumumab）等[17-18]。還有臨床前研究發(fā)現(xiàn)抗 IGF IR 單抗的效果也非常顯著[19-20]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌治療中，靶向于高表達(dá) HER-2 的單抗藥物赫賽?。╤erceptin）對該病的治療具有非常積極的作用[21-24]，是臨床治療中常用的治療策略。最近研究表明，大約有近 20% ～ 30% 的胃癌患者出現(xiàn)HER-2 的高表達(dá)，暗示著在這些胃癌患者的治療中，赫賽汀也將起到不可忽視的作用[25]。

3.2 小分子化合物

小分子化合物可直接進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)封閉受體，干擾細(xì)胞內(nèi)信號傳遞[26]。目前大多數(shù)都處于臨床試驗(yàn)中，也有部分已經(jīng)上市，如 2001 年批準(zhǔn)上市的能特異性抑制酪氨酸激酶 BCR-ABL 活性的小分子藥物伊馬替尼[imatinib，又名格列衛(wèi)（gleevec）][27]，以及隨后批準(zhǔn)上市的與 EGFR 結(jié)合的易瑞沙（iressa）和特羅凱（tarceva，又名 erlotinib）[28]等酪氨酸激酶抑制劑。用于治療慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）的伊馬替尼，可以與 ABL 激酶的 ATP 結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，從而阻斷與 BCR-ABL 相關(guān)的信號通路，并且研究發(fā)現(xiàn)，伊馬替尼也能與其他受體酪氨酸激酶結(jié)合，例如血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、VEGFR、干細(xì)胞因子受體（c-Kit /SCFR/CD117）等[29-30]。隨著伊馬替尼被批準(zhǔn)用于治療 CML，它在其他腫瘤中的治療效果也開始受到越來越多的重視[31]。最近研究發(fā)現(xiàn)，伊馬替尼對胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）的作用顯著，在 GIST 中，c-Kit 由于突變而處于持續(xù)性激活狀態(tài)，伊馬替尼能夠靶向于 c-Kit，臨床研究結(jié)果相對較好[32]。從伊馬替尼對 CML 及 GIST 的治療作用，我們可以得到啟示，相關(guān)腫瘤細(xì)胞中突變類型的受體酪氨酸激酶是靶向藥物很好的靶點(diǎn)[33]。易瑞沙（iressa）是一種可以口服的苯胺喹唑啉類小分子化合物，可用來治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和其他腫瘤如結(jié)直腸癌、頭頸部癌、前列腺癌等，在各種腫瘤患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，其具有較好的臨床效果和良好的耐受性。另一種有效的 HER-1/EGFR 抑制劑是埃羅替尼（erlotinib），能選擇性地抑制受體酪氨酸激酶活性，已于 2004 年被 FDA 批準(zhǔn)上市，用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者[34-36]。小分子化合物拉帕替尼（lapatinib）通過競爭性結(jié)合細(xì)胞內(nèi) EGFR 和 HER-2 的 ATP 結(jié)合位點(diǎn)阻止蛋白磷酸化作用，抑制細(xì)胞內(nèi) EGFR 和 HER-2 的酪氨酸激酶活性，干擾 EGFR 和 HER-2 同源或者異源二聚體的形成，從而阻斷下游信號的傳導(dǎo)[37]。值得關(guān)注的一種受體酪氨酸激酶抑制劑是舒尼替尼（sunitinib），其主要作用靶點(diǎn)是細(xì)胞內(nèi)的 c-Kit、PDGFR-β 等酪氨酸激酶，既可直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，還能與磷酸化的 VEGFR 結(jié)合抑制腫瘤的血管生成[38-39]。另外，索拉非尼（sorafenib）的抗瘤作用也引人注目，其不僅能抑制 Raf 激酶活性，還可抑制如 VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR、c-Kit等分子的酪氨酸激酶活性，是一種多靶點(diǎn)抑制劑，有較為廣泛的腫瘤治療適應(yīng)證[40]。

4 腫瘤分子靶向治療存在的問題

腫瘤的分子靶向療法中，選擇一個有效的靶點(diǎn)非常重要，但同時也會有很多其他因素影響藥物的效果，譬如說靶點(diǎn)的突變狀態(tài)、靶點(diǎn)的調(diào)控通路、靶點(diǎn)是否在腫瘤的發(fā)生中處于基礎(chǔ)性地位等。因此在評價某一類型藥物的藥效時，我們需要預(yù)測更確切的患者范圍[2]。雖然這些靶向藥物為腫瘤治療提供了新的方向，但是傳統(tǒng)的化療手段在腫瘤的臨床治療中仍占據(jù)著主導(dǎo)地位。臨床單獨(dú)應(yīng)用單一靶點(diǎn)的靶向藥物有時療效不理想，這可能由于腫瘤是多基因、多步驟疾病，因此臨床療效會有差異。分子靶向藥物與化療藥物聯(lián)合用藥是一種優(yōu)化的治療方案。分子靶向療法仍有很多問題有待解決，例如療效的預(yù)測問題，若能預(yù)見性地使用于可能有效的患者，則可避免不必要的經(jīng)費(fèi)投入；怎樣與傳統(tǒng)治療方法配合以達(dá)到提高療效的目的；分子靶向藥物的耐藥性問題等。

4.1 靶向治療的耐藥和毒副作用

從臨床效果看，部分上市的腫瘤靶向藥物沒有想象中有效，耐藥問題卻十分突出（如 EGFR 抑制劑易瑞沙）[41-42]，而且隨著臨床用藥的深入還發(fā)現(xiàn)毒副作用也不可忽視（如伊馬替尼的心臟毒性等）[43]，使這些藥物的應(yīng)用大受限制。

腫瘤對化療藥物耐藥性的發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜，目前部分疾病已在分子水平闡明了相關(guān)機(jī)制。針對這些耐藥的分子機(jī)制設(shè)計(jì)靶向治療藥物，是避免耐藥性發(fā)生的方法之一。比如腫瘤在迅速生長過程中一直處于低氧的微環(huán)境，本來這樣的條件會影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展，但是腫瘤細(xì)胞卻通過激活產(chǎn)生一個低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α），改變了腫瘤細(xì)胞的代謝方式，同時也導(dǎo)致處于低氧狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞對化療藥物和放療治療策略不敏感。研究發(fā)現(xiàn) HIF-1α的表達(dá)受到 EGFR 信號通路調(diào)控，因此我們可以通過抑制 EGFR 信號通路就有可能降低腫瘤的耐藥性[44-46]。同時研究發(fā)現(xiàn)，抗凋亡相關(guān)蛋白在腫瘤細(xì)胞的過表達(dá)也會使腫瘤細(xì)胞對化療藥物發(fā)生耐藥，如與慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）相關(guān)的 Mcl-1、Bcl-XL 等抗凋亡蛋白的過表達(dá)而使其對化療藥物耐藥[47]。

4.2 靶向治療的療效預(yù)測

特異地選擇對靶向治療敏感型患者并歸納個體差異，將進(jìn)一步提高靶向藥物的效果，并可使不敏感型患者避免無效靶向治療，避免藥物的不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)損失。在 CML 靶向治療中，BCR/ABL 激酶蛋白結(jié)構(gòu)域某些氨基酸位點(diǎn)的突變預(yù)示著對格列衛(wèi)的失效；突變型 K-ras 基因可以預(yù)測西妥昔單抗治療結(jié)腸癌效果；目前，生物分子標(biāo)志物在輔助預(yù)測靶向治療療效中的作用受到了從事轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究者的高度重視[48-50]。

4.3 靶向治療的療效評價

傳統(tǒng)的腫瘤治療療效評價準(zhǔn)則是以腫瘤治療后的大小及治療有效的病例數(shù)量作為重要的參考評價指標(biāo)。例如在相關(guān)腫瘤的化療、放療或內(nèi)分泌治療的過程中，如果腫瘤繼續(xù)發(fā)生進(jìn)展，那么用藥及放療等必須停止，并更換另外一種新的作用機(jī)制或者未使用過的藥物，這也是目前腫瘤治療的一個思路及操作準(zhǔn)則。但是，隨著以含有靶向治療、免疫治療等生物治療方法為策略的生物化療方法的出現(xiàn)，這種觀念也需要改觀。如在靶向治療和免疫治療過程中，腫瘤的體積在傳統(tǒng)的 CT 或 MRI 診療評價中即使有增大，也不能夠說明該治療策略沒有效果，因?yàn)檫@時腫瘤的中心或者其他部位可能已經(jīng)凋亡、壞死，而體積的縮小要過一段時間后才表現(xiàn)出來。并且在生物治療相關(guān)領(lǐng)域，單純腫瘤體積或直徑的縮小與患者的生存期可能并不相關(guān)。有意思的是，最近的研究也發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用赫賽汀治療時，開始效果并不明顯，但是繼續(xù)使用赫賽汀與更換使用希羅達(dá)（capecitabine）相比，繼續(xù)使用治療效果更明顯[51-53]。由此可知，腫瘤的靶向治療也客觀上改變了療效評價標(biāo)準(zhǔn)。

5 腫瘤分子靶向治療的發(fā)展趨勢

5.1 多靶點(diǎn)和聯(lián)合用藥治療

臨床研究證實(shí)，靶向治療和化療聯(lián)合使用可以有效地逆轉(zhuǎn)化療的耐藥[44,54-55]。隨著分子靶向藥物的廣泛應(yīng)用，耐藥現(xiàn)象也開始出現(xiàn)，而通過聯(lián)合用藥的方法，可以同時增強(qiáng)治療效果和降低藥物的耐藥性。研究表明，將靶向 HER-2 的赫賽汀與 EGFR抑制劑易瑞沙聯(lián)用，可導(dǎo)致大量腫瘤如肺癌、乳腺癌等細(xì)胞的凋亡，可以形象的稱之為“連續(xù)打擊”，也就是說在 2 種分子靶向藥物共同作用下，一個重要生長信息傳遞途徑受到干擾[55-59]；而將赫賽汀與順鉑（cisplatin）聯(lián)合用藥，對乳腺癌的治療效果也更加明顯[60-61]。在白血病領(lǐng)域，聯(lián)合治療的經(jīng)典范例當(dāng)屬國內(nèi)上海血液學(xué)研究所創(chuàng)立并發(fā)展的應(yīng)用全反式維甲酸和砷劑聯(lián)合治療急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）的方案，使 APL 的 5 年生存率提高到 97%，由最兇險的白血病轉(zhuǎn)為可以治愈的疾病[62]。聯(lián)合靶向治療方案中藥物的聯(lián)合能否起到協(xié)同作用，是聯(lián)合用藥合理與否的標(biāo)準(zhǔn)。在聯(lián)合用藥中，無論藥物對癌細(xì)胞的作用不同或者靶向不同的靶點(diǎn)分子，或者通過不同的機(jī)制作用于同一靶點(diǎn)，最終均應(yīng)在細(xì)胞學(xué)效應(yīng)上產(chǎn)生協(xié)同作用。筆者所在實(shí)驗(yàn)組近期的一項(xiàng)研究表明，蛋白酶體抑制劑可以激活磷酸酶 PP2A 活性而使 BCR/ABL 蛋白發(fā)生去磷酸化，與格列衛(wèi)聯(lián)合用藥能進(jìn)一步協(xié)同抑制BCR/ABL 激酶的活性（圖 2），并且這種治療方案可以減輕格列衛(wèi)的心臟毒性，因而具有較好的臨床應(yīng)用前景[63]。惡性腫瘤具有多種關(guān)鍵性的致病機(jī)制，因此聯(lián)合用藥是分子靶向治療藥物發(fā)展的很好方向。

圖 2 伊馬替尼與硼替佐米（Bortezomib）聯(lián)合應(yīng)用對細(xì)胞信號通路的影響（→：活化或上調(diào)表達(dá)；：抑制或下調(diào)表達(dá)）

5.2 腫瘤治療新思路：靶向腫瘤干細(xì)胞

研究數(shù)據(jù)揭示，盡管臨床上使用的大部分藥物都可以有效抑制腫瘤生長，使腫瘤體積縮小甚至消失，但是并不能真正根除比普通癌細(xì)胞更能耐受藥物打擊的腫瘤干細(xì)胞，導(dǎo)致癌癥治療的失敗。眾所周知，白血病干細(xì)胞是白血病發(fā)病的根源，而且越來越多的研究證實(shí)在肺癌等實(shí)體瘤中也存在著腫瘤干細(xì)胞。腫瘤干細(xì)胞是腫瘤起始細(xì)胞，決定了腫瘤的形成、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。腫瘤干細(xì)胞不但具有普通干細(xì)胞的自我更新能力和分化潛能，還具有無限增殖的特點(diǎn)，植入很少數(shù)量的細(xì)胞（低至數(shù)百個甚至幾個細(xì)胞）于免疫缺陷小鼠體內(nèi)就能夠形成腫瘤，這種高致瘤性是鑒定是否具有腫瘤干細(xì)胞樣特性的“金標(biāo)準(zhǔn)”之一。雖然腫瘤干細(xì)胞數(shù)量在腫瘤中的比例較低，但其具有自我更新和分化潛能，因此也是腫瘤治療后復(fù)發(fā)及藥物耐藥的根源[64-65]。特異靶向腫瘤干細(xì)胞的化合物理論上能更好地克服癌癥治療后的復(fù)發(fā)和耐藥問題，因而也就具有更強(qiáng)的抗瘤特性。雖然白血病干細(xì)胞研究獲得了很大突破，其細(xì)胞表面標(biāo)記分子的發(fā)現(xiàn)和成功應(yīng)用也使白血病研究得到了極大發(fā)展，但實(shí)體瘤腫瘤干細(xì)胞的分離和鑒定仍然充滿著挑戰(zhàn)。

5.3 癌癥基因組學(xué)和腫瘤的個體化治療

與人類基因組計(jì)劃相似，于 2008 年啟動的國際癌癥基因組（International Cancer Genome Consortium，ICGC）計(jì)劃也是一個由多國的腫瘤分子生物學(xué)及信息學(xué)領(lǐng)域的專家參與并分工合作的大型科研型項(xiàng)目。該計(jì)劃的目標(biāo)是在大約 2020 年前，確定所有導(dǎo)致細(xì)胞癌變的相關(guān)基因；并按照計(jì)劃，該組織主要協(xié)調(diào)參與專家對常見的 50 種腫瘤進(jìn)行大量測序，并且每一種腫瘤需要至少檢測500 個人的基因組序列。該項(xiàng)目的預(yù)計(jì)總投入或?qū)⑦_(dá)到 10 億美元之巨[66-68]，而這個計(jì)劃最重要的結(jié)果是提供一個共享的數(shù)據(jù)庫，服務(wù)全世界的腫瘤研究及治療領(lǐng)域的專家?？上驳氖?，已有來自十幾個國家的專家承諾將對 20 多種癌癥進(jìn)行相關(guān)基因組的測序。《自然》雜志也已經(jīng)刊文宣布完成肺癌、皮膚癌和乳腺癌的全基因組測序[69]?？梢灶A(yù)見，該計(jì)劃將對腫瘤的研究和診療產(chǎn)生巨大的影響。在國內(nèi)，癌癥基因組學(xué)也已經(jīng)開始受到很大的關(guān)注。

目前的腫瘤生物學(xué)基礎(chǔ)研究一直處于信息收集和積累階段，以往的研究較多地集中于與腫瘤相關(guān)的僅僅一到兩個突變基因，獲得的知識也有限，而那些在腫瘤發(fā)生過程中起到至關(guān)重要作用的基因變化卻不能全面了解。以腫瘤為整體從系統(tǒng)的角度研究和闡明所有影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移惡化的組成成分（基因、mRNA、蛋白質(zhì)及小分子物質(zhì)等），尤其揭示那些在腫瘤細(xì)胞內(nèi)起關(guān)鍵作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和節(jié)點(diǎn)分子，是徹底弄清腫瘤發(fā)病機(jī)制的重要步驟。ICGC 計(jì)劃的提出和實(shí)施正逢其時，而且對于進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)“癌癥個性化治療”有著極大地促進(jìn)作用[70]。眾所周知，隨著科技的不斷發(fā)展，雖然基因組的測序工作本身已不是太大的難題，并且基因組測序的成本還一直在不斷降低，但是測序后的分析解讀，以及對各種數(shù)據(jù)的整合工作才是最艱巨也是最為關(guān)鍵之處。

對于腫瘤的“個性化診療”而言，找到該致病相關(guān)的基因也僅僅是邁出的第一步，因?yàn)檠芯堪l(fā)現(xiàn)，一些相關(guān)的基因并不能用于某些腫瘤的治療，尤其是從數(shù)量有限的患者標(biāo)本所獲得的數(shù)據(jù)對每一個患者的治療借鑒意義也不同。實(shí)現(xiàn)對每個患者的全基因組分析才是腫瘤“個性化診療”的關(guān)鍵。只有在實(shí)現(xiàn)個人基因組分析的基礎(chǔ)上進(jìn)行腫瘤的診斷和精細(xì)的基因分型，從而有針對性地設(shè)計(jì)靶向治療方案才能實(shí)現(xiàn)真正的腫瘤“個性化診療”。

6 結(jié)語

與傳統(tǒng)的放療、化療等腫瘤治療方法相比較，腫瘤的分子靶向治療具有顯著的優(yōu)點(diǎn)，如用藥量較低，人體對藥物的耐受性好，而且特異性很強(qiáng)，毒副作用也較小。近幾年來，越來越多的腫瘤靶向藥物正處于臨床前及臨床研究當(dāng)中，多種靶向治療藥物被 FDA 批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，并展現(xiàn)出值得期待的療效。與其他種類的藥物相比，分子靶向治療藥物的療效也得到了公認(rèn)。但是由于大多數(shù)腫瘤分子靶向治療的藥物上市時間不長，藥物潛在的不良反應(yīng)及毒副作用還有待長期地監(jiān)測。隨著對藥物作用機(jī)制的深入研究，可促使我們更好地選擇最佳受試患者用于靶向治療研究，進(jìn)一步優(yōu)化靶向治療藥物的組合，進(jìn)行個體化的針對性治療。隨著腫瘤臨床治療技術(shù)的日新月異以及分子細(xì)胞生物學(xué)的飛速發(fā)展，我們堅(jiān)信腫瘤靶向治療藥物的設(shè)計(jì)、開發(fā)和臨床應(yīng)用必將會越來越成熟，從而造福廣大的腫瘤患者。

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作者單位：510530 廣州，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院腫瘤分子靶向療法研究室（胡政、周桂生）；100101 北京，中國科學(xué)院動物研究所生物膜與膜生物工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室腫瘤分子機(jī)理與靶向療法研究組（周光飚）

通訊作者：周光飚，Email：gbzhou@ioz.ac.cn.

收稿日期：2010-06-22

DOI:10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2010.05.002