儲德節(jié) 胡志雄 郭水根 馬 力 孫書明

(復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院呼吸內(nèi)科,*職業(yè)病防治所,上海 200540)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種常見的呼吸系統(tǒng)慢性病,其特征為氣流受限,反復(fù)發(fā)作、加重并發(fā)展為呼吸衰竭和(或)肺源性心臟病,致使患者喪失勞動能力甚至死亡,目前居全球死亡原因第4位[1]。肺炎衣原體(Chlamydia pneumoniae,Cpn)是一種常見病原體,人類是其唯一宿主。肺炎衣原體感染是全世界各地廣泛存在、高度流行的常見病。四季均可流行,重復(fù)感染較常見,主要引起急性呼吸道感染,其急性感染為COPD急性加重的一個重要誘因,肺炎衣原體慢性感染可能參與COPD的發(fā)病機(jī)制[2]。阿奇霉素為新一代大環(huán)內(nèi)酯類藥物,對肺炎衣原體有較好的抗菌活性,組織滲透性好,本文對用阿奇霉素治療COPD患者Cpn慢性感染進(jìn)行探討,現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 在2005年7月—2007年5月來我院就醫(yī)的COPD穩(wěn)定期患者中,選取115例,通過檢測血清中Cpn-IgA,Cpn-IgM,Cpn-IgG及外周血單核細(xì)胞(PBMC)中的肺炎衣原體抗原(Cpn-Ag)或Cpn-DNA;選取其中Cpn慢性感染患者65例,隨機(jī)分為2組:對照組30例,其中男性21例,女性9例,平均年齡(71±9)歲;治療組35例,其中男性24例,女性11例,平均年齡(71±10)歲。以上2組在性別、年齡、吸煙指數(shù)、肺功能上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)(表1)。研究經(jīng)過復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),并取得受試者的知情同意。

表1 COPD慢性Cpn感染患者對照組與治療組基本情況比較

1.2 研究方法

1.2.1 臨床檢測 計算臨床癥狀評分、檢測肺功能第1秒用力呼氣容積/用力肺滌量[FEV 1/FVC(%)]、患者的血漿中超敏C-反應(yīng)蛋白(Hs-CRP)濃度、Cpn-IgA,Cpn-IgM,Cpn-IgG。對照組予口服安慰劑(淀粉片,單盲),治療組予口服阿奇霉素500 mg?d-1。均連續(xù)服用 5 d,停用 23 d,即 28 d為 1個療程,重復(fù)3個療程。治療結(jié)束后第2天采集空腹血,并檢測血漿中 Hs-CRP濃度,Cpn-IgM 及Cpn-IgG效價的變化,并計算臨床癥狀評分和檢測肺功能FEV 1/FVC(%)。

1.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)采用中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的 COPD診斷分期分級標(biāo)準(zhǔn)[4],并排除COPD以外影響肺功能的疾病和其他系統(tǒng)的嚴(yán)重疾病。受試前6 h內(nèi)未吸入短效支氣管擴(kuò)張劑,12 h內(nèi)未吸入長效支氣管擴(kuò)張劑,所有患者均攝X線胸片。(2)肺炎衣原體急性感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)(符合以下任何1項(xiàng)即可診斷):①雙份血清抗體(IgG或 IgM或IgA)效價升高4倍及以上;②IgM ≥1∶32;③IgG≥1∶512;④血Cpn-Ag陽性;(3)肺炎衣原體慢性感染的診斷標(biāo)準(zhǔn):①雙份血清IgA ≥1∶32,并可排除肺炎衣原體急性感染,②Cpn-IgG的陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)為IgG≥1∶64[5],③Cpn-IgA的陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)為 IgA ≥1:16[6],④血Cpn-Ag陰性;(4)抗體效價變化定義為雙份血清抗體(IgG或IgA)效價降低4倍及以上,其診斷標(biāo)準(zhǔn)為:IgA ≥1∶4;IgG≥1∶16。

1.2.3 評價方法 (1)臨床癥狀評分:根據(jù)COPD 3大主要癥狀(咳嗽、咯痰、氣促),每個癥狀的嚴(yán)重程度不同進(jìn)行癥狀記分;參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7],咳嗽 0分:無;1分:輕度(間斷咳嗽,不影響正常生活和工作);2分:中度(咳嗽較頻,夜間也咳);3分:頻咳,劇咳(影響工作和睡眠)。痰量 0分:無;1分:少量(每天少于20 mL);2分:少～中量(每天20～50 mL);3分:中量(每天50～100 mL);4分:大量(每天 100 mL以上)。氣喘 0分:上 3層樓無氣喘;1分:能在平地以正常同齡人速度行走,但在上樓和爬山坡時則不能。2分:不能在平地以正常同齡人速度行走,但可自行長距離慢走。3分:在平地行走不能超過100 m。4分:稍動(如穿衣、梳頭、洗臉等)或安靜狀態(tài)即感氣喘。(2)肺功能測定:治療前后應(yīng)用意大利COSMED公司的肺功能測定儀測定 FEV 1/FVC(%)。(3)Hs-CRP的檢測:用膠乳增強(qiáng)免疫比濁法檢測血漿中Hs-CRP。試劑盒購于上海申索佑福醫(yī)學(xué)診斷用品有限公司。Hs-CRP濃度在3 mg?L-1以上被認(rèn)為異常。(4)肺炎衣原體特異性抗體(IgA、IgG和IgM)檢測:對微量免疫熒光(MIF)標(biāo)準(zhǔn)方法略加改進(jìn)。每次試驗(yàn)均做陽性和陰性對照,并由2名專業(yè)人員在熒光顯微鏡下觀察核對。診斷標(biāo)準(zhǔn)為:IgA、IgM抗體陽性:效價≥1∶16,IgG抗體陽性:效價≥1∶64。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS10.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布計量資料以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(ˉx±s)來描述,治療前后采用配對t檢驗(yàn),計數(shù)資料行χ2檢驗(yàn),P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后臨床癥狀評分的變化 治療組在治療后臨床癥狀記分明顯下降(P＜0.05)(表2)。

表2 兩組治療前后臨床癥狀記分的變化(ˉx±s)

2.2 兩組治療前后FEV1/FVC(%)的變化 治療組在治療后,FEV 1/FVC(%)略有增加(P＜0.05)(表3)。

表3 兩組治療前后FEV1/FVC(%)的變化(ˉx±s)

2.3 兩組治療前后Hs-CRP的變化 治療組治療后Hs-CRP明顯下降(P＜0.01)(表4)。

表4 兩組治療前后Hs-CRP(mg?L-1)的變化(ˉx±s)

2.4 兩組治療前后Cpn-IgG和Cpn-IgA的變化治療組治療前后 Cpn-IgG陽性例數(shù)下降(P＜0.05),治療后抗體效價變化的有20例;Cpn-IgA陽性例數(shù)下降(P＜0.05),治療后抗體效價變化的有14例。對照組無明顯變化(P＞0.05)(表5,表6)。

表5 兩組治療前后Cpn-IgG陽性和效價的變化

表6 兩組治療前后Cpn-IgA陽性和效價變化例數(shù)

3 討 論

COPD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了,目前普遍認(rèn)為以氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性炎癥為特征,在肺的不同部位有肺泡巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞增加,激活的炎性細(xì)胞能釋放多種介質(zhì),包括白三烯B4(LT-B4)、IL-28、TNF-α和其他介質(zhì)。這些介質(zhì)破壞肺的結(jié)構(gòu)和(或)促進(jìn)中性粒細(xì)胞炎性反應(yīng),加上各種危險因素(如吸煙),從而導(dǎo)致COPD的發(fā)生[8]。

Cpn是呼吸系統(tǒng)感染常見的病原體。Cpn感染可以觸發(fā)炎癥機(jī)制,進(jìn)而破壞血管內(nèi)皮功能;巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和CD8+淋巴細(xì)胞參與疾病的發(fā)病機(jī)制,并促進(jìn)生化反應(yīng),導(dǎo)致氣道黏膜的改變以及不可逆的氣流受限。由于Cpn是專性細(xì)胞內(nèi)寄生的病原體,遷延的慢性感染過程是所有衣原體感染的一個典型特征,因而細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫在肺炎衣原體感染中起了決定性作用,但具體的作用機(jī)制仍不清楚。肺炎衣原體首次感染后,IgM抗體于3周后出現(xiàn),且效價高,IgG于6～8周后出現(xiàn)。再次感染時,IgM抗體一般不出現(xiàn),或僅有低效價。IgG于1～2周后迅速升高,效價常高于1:512,出現(xiàn)后可持續(xù)數(shù)年,隨年齡的增長陽性率亦增高。本研究65例COPD患者中Cpn-IgG治療前40例陽性,治療后30例陽性且效價均大于1:64;Cpn-IgA治療前32例陽性,治療后25例陽性且效價均大于1:16;由此可見,肺炎衣原體感染具有慢性、持續(xù)性傾向,其原因可能是肺炎衣原體可通過阻斷宿主細(xì)胞線粒體細(xì)胞色素的釋放及半胱天冬氨酸蛋白酶3的活性,抑制凋亡,從而導(dǎo)致慢性感染。在慢性持久的感染時,以Th2類型的免疫反應(yīng)占優(yōu)勢,并伴有淋巴增殖反應(yīng)的增強(qiáng)。Cunningham等[9]提出肺炎衣原體感染可能通過提高易感者的炎癥前Th2淋巴細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)來促進(jìn)變應(yīng)性炎癥。Heinemann等[10]發(fā)現(xiàn)肺炎衣原體可誘導(dǎo)白介素1β(IL-1β)、白介素 6(IL-6)、TNF-α的產(chǎn)生,而 IL-1β、TNF-α作為炎性細(xì)胞因子可通過多重效應(yīng)參與炎癥過程。此外,肺炎衣原體感染可引起支氣管上皮細(xì)胞纖毛運(yùn)動停滯,這有助于其他病原體的入侵以及COPD的進(jìn)展。

阿奇霉素是新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,它能直接松弛已收縮的氣道平滑肌,因而能改善患者的呼吸困難癥狀。本研究對COPD穩(wěn)定期Cpn慢性感染的兩組患者分別給予阿奇霉素和安慰劑(淀粉片)治療,治療組患者治療后的臨床癥狀、肺功能較治療前好轉(zhuǎn),而且代表 Cpn慢性感染的 Cpn-IgA和Cpn-IgG效價下降,與對照組相比治療組效價變化的例數(shù)下降有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。Hs-CRP在Cpn感染中是常用的一種炎性標(biāo)記物。本研究中65例COPD穩(wěn)定期患者Hs-CRP水平均超過正常值(3 mg?L-1),通過阿奇霉素治療后治療組較對照組有所下降(P＜0.05),表明阿奇霉素對COPD穩(wěn)定期患者炎性反應(yīng)是有益的。

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2 段 爭,劉樹卿,王保法,等.慢性阻塞性肺疾病患者肺炎衣原體感染的研究[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2001,24(4):208-211.

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7 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2002:54-58.

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