楊志勇,許 靜

急性缺血性卒中發(fā)生后的早期快速干預(yù)能減輕缺血性腦損害,并有利于卒中患者的功能康復(fù)。雖然組織型纖溶酶原激活物 (tissue plasminogen activator,t-PA)溶栓用于急性缺血性卒中的治療,但嚴(yán)格的時(shí)間窗、潛在的出血危險(xiǎn)及昂貴的價(jià)格,限制了其普遍應(yīng)用,即使在美國(guó),也僅有不到 5%的缺血性卒中患者能及時(shí)接受溶栓治療[1]。因此需要探索更廣泛的治療途徑。

以往的研究提示在完全缺血核心的周圍區(qū)域,可能因血流相對(duì)減少而存在有部分活性的神經(jīng)元,即所謂的缺血半暗帶,如果藥物及時(shí)到達(dá)缺血半暗帶能夠預(yù)防梗死的進(jìn)展[2]。針對(duì)這一發(fā)病機(jī)制,急性缺血性卒中的藥物治療可簡(jiǎn)單分為抗血栓藥物包括溶栓劑、抗凝劑、抗血小板藥物和神經(jīng)保護(hù)藥物如自由基清除劑,其中最廣泛應(yīng)用的是依達(dá)拉奉。在動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)[3-4],依達(dá)拉奉通過(guò)抑制神經(jīng)細(xì)胞死亡及減輕再灌注損傷而具有神經(jīng)保護(hù)作用,并可能延長(zhǎng)腦梗死的治療時(shí)間窗,很有希望在將來(lái)與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用,為卒中有效的治療提供新的途徑。本研究調(diào)查依達(dá)拉奉對(duì)腔隙梗死患者的短期療效。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)腔隙梗死癥狀出現(xiàn)在24h內(nèi);(2)表現(xiàn)出腔隙綜合征的各項(xiàng)癥狀,包括面部和上下肢出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)或感覺障礙及構(gòu)音/吞咽困難者;(3)年齡 ＞20歲。排除標(biāo)準(zhǔn)包括:(1)腎功能不全,血清肌酐 ＞1.5mg/dl;(2)心源性腦栓塞;(3)顱內(nèi)出血;(4)TIA或腔隙綜合征迅速自行緩解。(5)意識(shí)障礙;(6)失語(yǔ)、凝視障礙/共濟(jì)失調(diào),提示大腦皮質(zhì)或小腦損害。

1.2 研究對(duì)象 選取 2007年 12月—2010年 1月連續(xù)收治的155例腔隙梗死患者。腔隙梗死的診斷根據(jù) TOAST系統(tǒng)[5],所有患者在住院時(shí)均接受腦 CT檢查以排除腦出血,并于入院后 24h內(nèi)進(jìn)行 MRI檢查以明確腔隙梗死的病灶。有常規(guī)臨床腔隙綜合征表現(xiàn)之一且 CT結(jié)果陰性或 MRI顯示在皮質(zhì)下或腦干部位的梗死病灶直徑≤2.0cm作為腔隙梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中男 98例,女 57例,年齡 36～86歲,平均年齡 (67.4±13.0)歲,均為首次發(fā)生卒中,且在癥狀出現(xiàn)的 24h之內(nèi)入院接受治療。所有患者均未接受 t-PA溶栓治療和血管內(nèi)介入干預(yù)性治療。

1.3 分組方法 155名腔隙梗死患者分為依達(dá)拉奉組和常規(guī)治療組。依達(dá)拉奉組 85例中,男 57例,女 28例,年齡 38～86歲,平均年齡 (69.6±10.8)歲;常規(guī)治療組 70例中,男41例,女 29例,年齡 36～84歲,平均 (67.3±11.3)歲。兩組性別、年齡之間無(wú)明顯差異 (見表1)。

1.4 治療方案 所有患者均接受常規(guī)劑量的奧扎格雷鈉、阿加曲班或降纖酶靜脈滴注并同時(shí)口服抗血小板藥物等常規(guī)治療。卒中的危險(xiǎn)因素包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病等,均被進(jìn)行相應(yīng)處理。依達(dá)拉奉組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,加用依達(dá)拉奉 30mg溶于 100m l0.9%氯化鈉溶液,≥30min輸注完畢,12h后重復(fù)應(yīng)用,療程 4～14d,平均 (9.66±2.9)d。

1.5 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 所有患者在入院時(shí)接受美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表[6](national institute of health stroke scale,NIHSS)評(píng)分,計(jì)算每一項(xiàng)癥狀 NIHSS評(píng)分的變化,在出院時(shí) NIHSS0被定義為癥狀治愈,NIHSS評(píng)分≥1被定義為不完全恢復(fù)。NIHSS評(píng)分共有 11大項(xiàng),評(píng)分 0～42分。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 分析軟件用 SPSS13.0,計(jì)數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn),以 P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組 NIHSS評(píng)分的比較 依達(dá)拉奉組和常規(guī)治療組患者均表現(xiàn)出各種腔隙綜合征的主要癥狀,表現(xiàn)在面癱、上下肢運(yùn)動(dòng)能力、感覺和構(gòu)音障礙等方面一項(xiàng)或多項(xiàng)異常。治療后,兩組內(nèi)各項(xiàng)腔隙梗死癥狀的 NIHSS評(píng)分均減少,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.01,見表2)。

2.2 NIHSS0患者數(shù)量的比較 治療后,腔隙癥狀NIHSS評(píng)分為 0,提示功能的完全恢復(fù),NIHSS0患者的數(shù)量在治療前后比較顯示依達(dá)拉奉組和常規(guī)治療組之間無(wú)明顯差異 (P＞0.05,見表3)。

表1 兩組患者一般情況比較Table1 Comparison of general situations between two groups

表2 依達(dá)拉奉組和常規(guī)治療組 NIHSS評(píng)分的減少 (±s)Table2 Comparison ofNIHSSscore between two groups

表2 依達(dá)拉奉組和常規(guī)治療組 NIHSS評(píng)分的減少 (±s)Table2 Comparison ofNIHSSscore between two groups

注:NIHSS為美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表

NIHSS評(píng)分 依達(dá)拉奉組NIHSS評(píng)分減少 P值常規(guī)治療組NIHSS評(píng)分減少 P值面癱 0.38±0.53 ＜0.01 0.27±0.45 ＜0.01上肢運(yùn)動(dòng) 1.51±0.75 ＜0.01 1.10±0.71 ＜0.01下肢運(yùn)動(dòng) 1.59±0.85 ＜0.01 1.31±0.71 ＜0.01感覺 0.19±0.39 ＜0.01 0.09±0.28 ＜0.05構(gòu)音障礙 0.16±0.37 ＜0.01 0.16±0.37 ＜0.01 NIHSS總分 3.82±1.54 ＜0.01 2.93±1.20 ＜0.01

表3 依達(dá)拉奉組和常規(guī)治療組NIHSS0的數(shù)量 〔n(%)〕Table3 The number of NIHSS0 in two groups

2.3 兩組之間 NIHSS評(píng)分減少的比較 對(duì)常規(guī)治療組和依達(dá)拉奉組之間 NIHSS評(píng)分減少進(jìn)行分析,顯示在感覺、上肢運(yùn)動(dòng)能力的恢復(fù)方面,依達(dá)拉奉組有明顯優(yōu)勢(shì) (P＜0.05,見表4)。

表4 依達(dá)拉奉組和常規(guī)治療組治療后 NIHSS評(píng)分變化Table4 Comparison of NIHSSscore between two groupsafter treatment

3 討論

有研究顯示依達(dá)拉奉在急性缺血性卒中治療中的有效性,包括腔隙梗死和腦栓塞等[3,7-8]。本研究顯示無(wú)論是依達(dá)拉奉還是常規(guī)的抗血小板治療,均能夠改善急性腔隙梗死患者的臨床癥狀,尤其是運(yùn)動(dòng)性功能的恢復(fù)方面,包括面癱、構(gòu)音障礙和上、下肢癱瘓。雖然運(yùn)動(dòng)障礙對(duì)卒中患者的日常生活和工作能力影響超過(guò)其他方面的神經(jīng)功能缺損如感覺、構(gòu)音障礙和其他神經(jīng)功能缺損,但后者也影響卒中患者的生活質(zhì)量,我們的研究結(jié)果顯示依達(dá)拉奉對(duì)感覺異常和上肢運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)方面比常規(guī)的抗血小板治療有更明顯的優(yōu)勢(shì)。雖然在入院時(shí)和出院時(shí),兩組之間在 NIHSS0的數(shù)量比較沒(méi)有顯著的差別。

依達(dá)拉奉通過(guò)清除自由基,抑制脂質(zhì)過(guò)氧化;通過(guò)抑制氧化劑損害腦血管內(nèi)皮細(xì)胞和腦細(xì)胞,具有神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)。在體外實(shí)驗(yàn),藥理學(xué)研究顯示依達(dá)拉奉抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞損害[9];在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ?(大鼠)靜脈應(yīng)用依達(dá)拉奉抑制腦水腫,預(yù)防梗死擴(kuò)展,改善神經(jīng)病學(xué)癥狀且減輕遲發(fā)的神經(jīng)元死亡[10]。

在腦梗死時(shí)自由基清除劑的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制可能如下[11]:在腦梗死時(shí)氧自由基是導(dǎo)致神經(jīng)元損害有重要因素。腔隙梗死主要由于是腦動(dòng)脈深穿支的阻塞,病灶主要分布于腦白質(zhì),此處有大量髓鞘和少突膠質(zhì)細(xì)胞的存在,其中富含脂質(zhì)和鐵離子等,尤其易產(chǎn)生大量的氧自由基。依達(dá)拉奉是小分子量的自由基清除劑,血腦屏障通過(guò)率估計(jì)在 60%左右[12],靜脈應(yīng)用后可以清除腦內(nèi)過(guò)多的具有細(xì)胞毒性的羥自由基和脂質(zhì)過(guò)氧化物,因此降低缺血性半暗帶羥自由基水平的增加,導(dǎo)致神經(jīng)元損害程度的減少。其次,通過(guò)抑制脂質(zhì)過(guò)氧化和氧化性 DNA損害介導(dǎo)抗氧化效應(yīng),因而具有神經(jīng)保護(hù)作用。其他機(jī)制包括通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活性和抑制過(guò)亞硝酸鹽類產(chǎn)生,減少一氧化氮合成酶活性,達(dá)到抗炎效應(yīng);通過(guò)抑制 Fas/FasL信號(hào)通路基因表達(dá)和通過(guò) Bax/Bcl-2依賴的抗凋亡機(jī)制使神經(jīng)元免于凋亡,以保護(hù)缺血神經(jīng)元[11]。另外,在動(dòng)物模型和急性腦缺血患者,依達(dá)拉奉抑制缺氧/缺血條件下的腦水腫,這可能歸功于依達(dá)拉奉抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)[13]。

經(jīng)驗(yàn)性治療的證據(jù)提示奧扎格雷在非栓塞性缺血性卒中治療方面至少和依達(dá)拉奉一樣有效[14-15]。但我們的研究顯示依達(dá)拉奉比單獨(dú)應(yīng)用抗凝和抗血小板治療有更佳的結(jié)果。尤其是在感覺異常和上肢功能恢復(fù)方面。在所有腔隙綜合征的癥狀亞組,依達(dá)拉奉均顯示可量化的改善效應(yīng)。

依達(dá)拉奉不影響血液凝固性、血小板聚集、纖溶或出血時(shí)間,沒(méi)有出血的額外風(fēng)險(xiǎn)。因此在與纖溶制劑和抗血小板制劑聯(lián)合治療時(shí),通過(guò)清除再灌注損害相關(guān)的自由基,導(dǎo)致治療時(shí)間窗的延長(zhǎng)。

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