李小黎 ，侯秀娟 ，李 俠

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院腦病中心，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078）

癡呆的發(fā)病率隨著社會(huì)老齡化而日趨升高。癡呆的發(fā)生是一個(gè)漸進(jìn)的過(guò)程，之前存在很長(zhǎng)的臨床過(guò)渡狀態(tài)。輕度認(rèn)知障礙（mild cognitiveimpairment，MCI）是介于癡呆與正常老化之間的一種認(rèn)知損害狀態(tài)[1]，很可能發(fā)展為阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）。因此，早期干預(yù)MCI能夠降低AD的發(fā)病率，延緩癡呆的進(jìn)展，減輕由此所帶來(lái)的社會(huì)和家庭負(fù)擔(dān)[2]。

銀杏葉為銀杏科植物銀杏（Ginkogo biloba L.）的干燥葉，藥理研究顯示它含有黃酮類成分和萜內(nèi)酯等化學(xué)成分，具有抗氧化、抗自由基、增加腦血流量、改善記憶力等多種藥理作用，用于治療癡呆具有較好的療效[3-4]。本課題組從神經(jīng)心理學(xué)和腦血流變化等方面觀察了國(guó)產(chǎn)銀杏葉片對(duì)MCI的干預(yù)效果，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 診斷及納入標(biāo)準(zhǔn)

MCI臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)參照Petersen等[5]1999年提出的標(biāo)準(zhǔn)及田金洲等[6]制訂的《輕度認(rèn)知損害臨床研究指導(dǎo)原則（草案）》：年齡50～75歲；主訴記憶障礙，可被知情者證實(shí)；有記憶損害的客觀證據(jù)；總體認(rèn)知分級(jí)量表輕度異常，臨床癡呆評(píng)定量表（clinical dementia rating，CDR）0.5 分；一般認(rèn)知功能正常；日常生活能力保持正常；不夠癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)并除外任何可以導(dǎo)致腦功能紊亂的軀體和精神疾病。

1.2 排除與退出標(biāo)準(zhǔn)

參照田金洲等[6]制訂的《輕度認(rèn)知損害臨床研究指導(dǎo)原則（草案）》制訂：由抑郁、甲狀腺疾病、腦外傷、藥物或酒精中毒引起的認(rèn)知損害；兼有腦血管病史者；合并嚴(yán)重心、肝、肺、腎功能損害所致的認(rèn)知減退；服用可影響認(rèn)知功能的藥物者等均予排除。在試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生嚴(yán)重軀體疾??；試驗(yàn)過(guò)程中合并使用藥物可影響認(rèn)知功能者；發(fā)生影響受試對(duì)象心理、精神活動(dòng)及其療效的各種因素者；經(jīng)知情同意而未按規(guī)定用藥，無(wú)法判斷療效，或資料不全等影響療效判斷者均予剔除。

1.3 一般資料

2009年1月～2010年6月在我院門診及病房就醫(yī)患者48例，所有受試者均進(jìn)行相關(guān)量表及經(jīng)顱多普勒（transcranial Doppler ultrasonography，TCD）檢查。男失訪2例，女失訪1例，實(shí)際觀察病例45例，其中，男19例，女26例；年齡50～75 歲，平均（62.8±5.8）歲，≤60 歲 11 例，61～70 歲 25 例，70歲以上9例。病程最短6個(gè)月，最長(zhǎng)27個(gè)月，平均（11.0±9.8）個(gè)月。教育程度：文盲0例，小學(xué)6例，初中以上39例。

1.4 給藥方法

銀杏葉片（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，9.6 mg/片）19.2 mg，口服，每日3次，共3個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)及方法

1.5.1 蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估（Montreal cognitive assessment，MoCA）包括8個(gè)方面：視空間與執(zhí)行能力、命名、記憶、注意力、語(yǔ)言、抽象、延遲回憶、定向力，共30個(gè)單項(xiàng)。每項(xiàng)回答或者操作正確計(jì)1分（記憶檢測(cè)不計(jì)分）。量表總分30分，≥26分為認(rèn)知正常，＜26分認(rèn)為存在認(rèn)知功能障礙。若受教育年限≤12年，分界值為25分。

1.5.2 經(jīng)顱多普勒評(píng)價(jià) 在治療前及治療結(jié)束后，采用英國(guó)VIASYS公司CampanionⅢ經(jīng)顱多普勒儀，被檢者取仰臥位及側(cè)臥位，平靜休息15 min，然后檢測(cè)。使用2 MHz探頭，分別經(jīng)顳窗、枕窗探測(cè)大腦中動(dòng)脈（middle cerebral artery，MCA）、大腦前動(dòng)脈（anterior cerebral artery，ACA）、大腦后動(dòng)脈（posterior cerebral artery，PCA）、椎動(dòng)脈（vertebral artery，VA）、基底動(dòng)脈（basilar artery，BA），探測(cè)每一血管時(shí)，均適當(dāng)調(diào)整儀器的超聲發(fā)射功率、采樣容積、增益、顯示標(biāo)尺等參數(shù)，保證包絡(luò)線恰好包繞頻譜邊緣，沒有上下的毛刺，且無(wú)混疊現(xiàn)象發(fā)生。離線后把各血管結(jié)合起來(lái)，根據(jù)局部、全腦血流動(dòng)力學(xué)變化以及動(dòng)態(tài)演變綜合評(píng)價(jià)，并排除顳窗缺如和顳窗顯示不良的患者。采用儀器自動(dòng)獲得其血流方向、血流速度、頻譜形態(tài)等參數(shù)。分屬前循環(huán)的頸內(nèi)動(dòng)脈（ICA）和ACA，及后循環(huán)的PCA、VA、BA、小腦后下動(dòng)脈（PANCA），作為分析判斷顱內(nèi)外血管不同供血狀態(tài)的依據(jù)。根據(jù)2002年華揚(yáng)[7]制訂的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，檢測(cè)治療前后患者的腦動(dòng)脈硬化率和血管狹窄度（腦動(dòng)脈硬化：頻譜圓鈍，峰時(shí)后移，S1、S2峰融合或呈高阻力型，脈動(dòng)指數(shù)增高；血管狹窄：全腦血管流速減慢，血流頻譜可見頻窗減小或消失、頻譜紊亂、出現(xiàn)渦流，可聞及血管雜音）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

全部數(shù)據(jù)均應(yīng)用SPSS 13.0軟件處理。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 銀杏葉治療前后MoCA評(píng)分情況

銀杏葉治療后MoCA 8項(xiàng)評(píng)分除命名及抽象兩子項(xiàng)目與治療前比較無(wú)顯著差異外，其他子項(xiàng)目的分值和總分均較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。見表1。

2.2 銀杏葉治療前后腦血管形態(tài)變化情況

治療前腦動(dòng)脈硬化檢出率為73.3%（33/45），輕、中、重度血管狹窄檢出率分別為 40.0%（18/45）、24.4%（11/45）和13.3%（6/45），血管痙攣檢出率為 6.7%（3/45）。治療后腦動(dòng)脈硬化檢出率與血管痙攣較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05或 P＜0.01）。 見表 2。

表1 治療前后MoCA評(píng)分比較（x±s）Tab.1 Comparison of MoCA score before and after treatment(x±s)

表2 治療前后TCD檢測(cè)結(jié)果[n(%)]Tab.2 Comparison of TCD detection before and after treatment[n(%)]

2.3 銀杏葉治療前后TCD頻譜血流平均速度變化情況

銀杏葉治療后MCA和VA血流速度增快，與治療前血流速度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而 ACA及 PCA、BA治療前后比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 治療前后TCD頻譜血流平均速度（Vm）結(jié)果（x±s，cm/s）Tab.3 Comparison of spectral TCD blood flow velocity(Vm)before and after treatment(x±s,cm/s)

3 討論

MCI是一個(gè)具有高度異質(zhì)性的概念，而不是一個(gè)疾病實(shí)體，因此，神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估在診斷和研究MCI中起著非常重要的作用。MoCA量表是由Nasreddine等[8]在簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（mini mental state examina tion，MMSE）的認(rèn)知項(xiàng)目設(shè)置和評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上改良制訂的。與MMSE相比，MoCA更加強(qiáng)調(diào)了對(duì)執(zhí)行功能和注意力方面的認(rèn)知功能的評(píng)估。對(duì)于MCI的患者有很好的敏感性和特異性。國(guó)外有學(xué)者對(duì)MCI、輕度AD患者進(jìn)行了MoCA和MMSE的認(rèn)知功能評(píng)估，結(jié)果MoCA檢出MCI的敏感性分別為90%，而MMSE僅為18%[8]。我國(guó)于2006年開始引進(jìn)并檢驗(yàn)這一篩查工具。國(guó)內(nèi)橫斷面調(diào)查研究顯示中文版MoCA可行性好，具有極好的內(nèi)部一致性。MCI和正常人群最佳截?cái)帱c(diǎn)為25，MCI和AD患者的最佳截?cái)帱c(diǎn)為15，初步確定MCI的MOCA分值范圍為15～24[9]。對(duì)已經(jīng)診斷為MCI的患者，MoCA分值能夠協(xié)助提示受檢者是否存在6個(gè)月后即發(fā)展為癡呆的危險(xiǎn)。因此，它能預(yù)測(cè)認(rèn)知功能障礙的發(fā)展趨向[10]。

銀杏葉為銀杏科植物銀杏的干燥葉，中醫(yī)主要用于治療肺虛咳嗽、冠心病、心絞痛、高脂血癥、腦血管病。近年來(lái)也逐漸用于癡呆的治療[3-4]。銀杏葉含有黃酮、萜內(nèi)酯、酚酸、聚異戊烯醇等化學(xué)成分，其中黃酮類成分和萜內(nèi)酯具有很強(qiáng)的藥理活性。藥理研究表明，銀杏黃酮和銀杏內(nèi)酯具有抗氧化活性、抗自由基活性、改善微循環(huán)、降低血液黏度、增加腦血流量、改善記憶力、減輕腦損傷、保護(hù)腦微血管平滑肌細(xì)胞、提高神經(jīng)可塑性、改善神經(jīng)退行性疾病等多種藥理作用[11-13]。

經(jīng)顱多普勒（TCD）是一種無(wú)創(chuàng)性腦血管檢測(cè)手段，通過(guò)測(cè)定流速和血管阻力指數(shù)直接反映患者顱內(nèi)血管血流動(dòng)力學(xué)的變化。TCD研究顯示，MCI患者腦血流速度有明顯的改變，同時(shí)伴有廣泛的腦動(dòng)脈硬化和腦血管狹窄[14]。MCI患者有程度不等的腦血流動(dòng)力學(xué)紊亂，進(jìn)而表現(xiàn)出選擇性注意、記憶和執(zhí)行功能等認(rèn)知過(guò)程的異常，因此由腦血流動(dòng)力學(xué)紊亂引發(fā)的認(rèn)知功能損害，有可能是形成MCI的發(fā)病機(jī)制之一[15]。

本研究應(yīng)用其對(duì)銀杏葉片的臨床干預(yù)效果進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)治療3個(gè)月后患者的視空間與執(zhí)行能力、注意力、語(yǔ)言、延遲記憶、定向力等評(píng)分均有明顯提高，提示銀杏葉片能改善MCI患者的認(rèn)知功能。TCD研究結(jié)果顯示，MCI患者腦動(dòng)脈硬化的檢出率非常高，可能是高血壓、糖尿病、高血脂及高血黏度等血管性危險(xiǎn)因素，造成MCI患者廣泛的腦動(dòng)脈硬化；而且MCI患者M(jìn)CA和BA血流速度下降，提示患者存在局部腦供血不足。應(yīng)用銀杏葉片后MCI患者的局部腦血流有了明顯的改善，其原因可能與銀杏葉的多環(huán)節(jié)作用有關(guān)，具體機(jī)制尚待進(jìn)一步明確。

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