潘燕,笪宇威

1 臨床資料

患者,女性,12歲,主因“進(jìn)行性四肢無力、萎縮 12年,加重2年半”就診。母親懷孕時(shí)感胎動(dòng)較少。自然分娩,產(chǎn)程順利。生后較正常嬰兒軟,吸吮無力,張力低,1歲仍不能抬頭和翻身,2歲半不會(huì)走路。當(dāng)?shù)貦z查診斷為“先天性雙側(cè)髖關(guān)節(jié)脫位,先天性斜頸”,行斜頸手術(shù)治療及雙側(cè)髖關(guān)節(jié)復(fù)位治療。4歲時(shí)可行走,但行走緩慢,不能跑步,下蹲后起立稍困難。2年半前患者雙下肢無力加重,下蹲后完全不能站起,躺下抬頭及翻身困難。1年前出現(xiàn)右足腳尖走路,上樓梯時(shí)需家人攙扶,自覺全身無力。

查體:體溫36.3℃,呼吸20/min,心率 85/min,血壓90/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。全身皮膚無黃染,淺表淋巴結(jié)無腫大,心肺腹無異常,脊柱側(cè)彎畸形。神經(jīng)系統(tǒng)體檢:鴨步步態(tài),圓臉,招風(fēng)耳,高顎弓。神清語利,記憶力、計(jì)算力、定向力正常,閉目、鼓腮略力弱,左側(cè)胸鎖乳突肌肌力4級(jí),余顱神經(jīng)陰性。頸屈肌肌力3級(jí),伸肌肌力4級(jí);雙上肢近端肌力3級(jí),遠(yuǎn)端肌力4級(jí);腕指關(guān)節(jié)松弛,過伸;雙下肢近端肌力3級(jí),遠(yuǎn)端肌力3+級(jí)。雙側(cè)肘關(guān)節(jié)攣縮畸形,右足跟腱攣縮畸形。四肢均勻變細(xì),大小魚際肌萎縮。四肢肌張力低,腱反射消失,雙側(cè)病理反射陰性。

實(shí)驗(yàn)室檢查:血、尿常規(guī)正常,血肌酶全項(xiàng)正常。心電圖示:竇性心律,心電軸右偏(+114°),順鐘向轉(zhuǎn)位。心臟彩超提示:卵圓孔未閉可能性大。肌電圖示:肌源性損害。頭顱MRI:未見明顯異常。

病理檢查:左側(cè)股四頭肌活檢示:HE及GT染色可見肌束衣、肌內(nèi)衣結(jié)締組織和脂肪組織明顯增生,未見炎細(xì)胞浸潤(rùn)。肌纖維大小不均,萎縮肌纖維呈圓形,散在分布,偶見代償肥大肌纖維,未見典型和不典型破碎紅邊纖維(RRF)(封三彩圖3.1)。NADH-TR染色及SDH染色未見靶纖維及靶樣纖維。NSE染色未見萎縮肌纖維深染。ORO染色和PAS染色未見異常。ATP酶染色(pH值 4.2、4.6、10.6、10.7)萎縮肌纖維累及兩型,Ⅰ型纖維占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。肌肉merosin免疫組織化學(xué)染色可見殘存的肌纖維膜著色均勻(封三彩圖3.2)。

臨床病理診斷:先天性肌營(yíng)養(yǎng)不良。

2 討論

本例患者出生時(shí)發(fā)病,臨床表現(xiàn)為肌無力、肌張力低下;查體可見四肢肌無力和肌張力低下,關(guān)節(jié)攣縮;血清肌酶正常;肌電圖呈肌源性損害;肌肉活檢表現(xiàn)為肌內(nèi)衣結(jié)締組織和脂肪組織明顯增生,肌纖維大小不均,萎縮肌纖維呈圓形,散在分布,偶見代償肥大肌纖維,ATP酶染色(pH 值 4.2、4.6、10.6、10.7)萎縮肌纖維累及兩型,Ⅰ型纖維占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。以上臨床病理表現(xiàn)均符合先天性肌營(yíng)養(yǎng)不良診斷。肌肉merosin免疫組織化學(xué)染色可見殘存的肌纖維膜著色均勻,故排除Merosin缺乏型先天性肌營(yíng)養(yǎng)不良。該患者典型的表現(xiàn)為脊柱側(cè)彎,近端關(guān)節(jié)攣縮,而遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)松弛,伴斜頸,髖關(guān)節(jié)脫位,智力正常,頭顱MRI未見明顯異常。結(jié)合上述臨床特點(diǎn)及病理改變,考慮Ullrich病可能性大,進(jìn)一步確診需要抗Ⅵ型膠原抗體免疫組化染色。

Ullrich病又稱先天性無張力性硬化性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(congenital atonic-sclerotic muscle dystrophy),主要臨床特點(diǎn)為自幼肢體無張力,肢體細(xì)長(zhǎng),軀干肌攣縮,脊柱側(cè)突,四肢近端關(guān)節(jié)攣縮,遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)過度伸展,腱反射正常,腦神經(jīng)支配肌受累較輕。在肌肉組織病理上,Ullrich病表現(xiàn)亦可有較大的變異,有些僅表現(xiàn)為輕度的肌肉病理改變,而另外一些則顯示明顯的肌營(yíng)養(yǎng)不良改變,表現(xiàn)為肌纖維大小不均,部分肌纖維壞死和再生,肌間質(zhì)的顯著纖維化及脂肪浸潤(rùn),有時(shí)可見典型伴有巨大核的嗜堿性肌纖維。Ⅵ型膠原染色表達(dá)減少或消失可確診本病[1]。

Ullrich病的致病基因?yàn)棰鲂湍z原三條鏈的編碼基因(COL6A1、COL6A2、COL6A3)[2],其中前2種基因位于染色體21q22.3,而后者位于2q37。Ⅵ型膠原是一種廣泛分布的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白,由3條鏈構(gòu)成:α1、α2及α3,形成一種由螺旋結(jié)構(gòu)連接兩個(gè)球形區(qū)域的單體結(jié)構(gòu)[3]。在分泌出細(xì)胞之前,這3種鏈在胞漿內(nèi)裝配成反平行的雙聚體結(jié)構(gòu),然后形成四聚體,分泌出細(xì)胞。這種四聚體在細(xì)胞外首尾相連構(gòu)成微纖維網(wǎng),再與纖連蛋白網(wǎng)、二聚糖及膠原Ⅳ相連接[4]。目前已證實(shí),編碼層Ⅵ型膠原3種鏈的基因(COL6A1、COL6A2、COL6A3)的突變可直接導(dǎo)致細(xì)胞基底膜的形成障礙[5]。絕大多數(shù)為常染色體隱性遺傳,但目前也有少量常染色體顯性遺傳的報(bào)道。肌肉組織的Ⅵ型膠原染色是診斷Ullrich病的重要手段。但這種蛋白的表達(dá)水平與臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度無直線相關(guān)性:Ⅵ型膠原完全缺失的病例大多有著嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)型,而Ⅵ型膠原輕度缺失的臨床表現(xiàn)既可以很輕微,也可以很嚴(yán)重。雖Ⅵ型膠原減少的程度不同,但都導(dǎo)致肌細(xì)胞基底膜的顯著缺失[6]。

臨床表現(xiàn):新生兒期起病,表現(xiàn)為肌張力下降,脊柱后突,常伴發(fā)近端關(guān)節(jié)攣縮,斜頸,髖關(guān)節(jié)脫位,而遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)表現(xiàn)出驚人的松弛,彈性過度增高。然而在一些嚴(yán)重的病例中,遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)過度松弛也可以不存在,同時(shí)關(guān)節(jié)攣縮可以進(jìn)行性發(fā)生、發(fā)展,最終影響到以前表現(xiàn)為松弛的踝、腕及手指?；颊咦畲蟮倪\(yùn)動(dòng)能力變異很大,有些患者可以自由活動(dòng),而另一些從未能獨(dú)立行走。后期患者運(yùn)動(dòng)功能受限的原因大多與關(guān)節(jié)攣縮有關(guān),患者可因關(guān)節(jié)攣縮而失去已具有的行走能力。Ullrich病患者特征性的面容為:圓臉,下眼瞼輕度下垂,招風(fēng)耳[7]。典型的皮膚損害為濾泡性過度角化。該患者表現(xiàn)為:圓臉,招風(fēng)耳,脊柱側(cè)彎,雙側(cè)肘關(guān)節(jié)攣縮畸形,右足跟腱攣縮畸形,腕指關(guān)節(jié)松弛,過伸,伴斜頸,髖關(guān)節(jié)脫位,故符合上述表現(xiàn)。

診斷及鑒別診斷:對(duì)于嬰幼兒起病,具有典型的臨床表現(xiàn)的Ullrich病,Ⅵ型膠原染色減弱或消失,診斷是很明確的。但是對(duì)于年紀(jì)稍大的,有肌無力及需要機(jī)械輔助通氣的患者,應(yīng)與強(qiáng)直性脊柱綜合征相鑒別[8],肌肉MRI可顯示受累肌肉的分布,對(duì)鑒別有幫助。

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