許蓓 林進(jìn) 徐立勤 徐丹怡 曹恒 陳偉錢(qián)

阿侖膦酸鈉對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者骨質(zhì)疏松或骨量減少的療效觀察

許蓓 林進(jìn) 徐立勤 徐丹怡 曹恒 陳偉錢(qián)

目的觀察阿侖膦酸鈉對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)合并骨質(zhì)疏松或骨量減少的患者骨密度(BMD)的影響。方法將42例RA患者隨機(jī)分成2組，所有患者均服用MTX 10 mg/周、葉酸片5 mg/d和鈣爾奇-D 600 mg/d，治療組加用阿侖膦酸鈉70 mg/周，2組共服藥6個(gè)月。使用雙能X線吸收儀分別檢測(cè)治療前和治療6個(gè)月后腰椎(L1～4)后前位、股骨頸、大轉(zhuǎn)子、Ward區(qū)部位的BMD，評(píng)估RA疾病活動(dòng)度并分析二者間的相關(guān)性。結(jié)果治療6個(gè)月后治療組RA患者的腰椎BMD與基線相比明顯上升(P＜0.05)，并且高于對(duì)照組(P＜0.05)。而股骨頸、Ward區(qū)和大轉(zhuǎn)子部位的BMD有所增加，但與基線及對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。21例治療組患者經(jīng)過(guò)6個(gè)月治療后腰椎BMD的變化與RA疾病活動(dòng)性指標(biāo)如ESR、CRP、RF、HAQ評(píng)分、關(guān)節(jié)腫脹個(gè)數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛個(gè)數(shù)和DAS28均無(wú)相關(guān)性(P＞0.05)。結(jié)論

與MTX聯(lián)用，阿侖膦酸鈉可增加骨質(zhì)疏松或骨量減少RA患者的腰椎BMD，是治療RA伴發(fā)骨質(zhì)疏松或骨量減少的有效手段。

阿侖膦酸鈉;類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;骨質(zhì)疏松;骨密度

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis，RA)是一種慢性、進(jìn)行性、破壞性、自身免疫性疾病，骨質(zhì)疏松是其常見(jiàn)的并發(fā)癥，也是RA患者發(fā)生骨折的主要原因，并與疾病所致的骨侵蝕密切相關(guān)。骨質(zhì)疏松性骨折常見(jiàn)部位是髖部、脊柱和腕部［1，2］。雙膦酸鹽具有抑制骨吸收、增加骨密度(bone mineral density，BMD)等作用，可降低骨折發(fā)生率［3］，臨床上以阿侖膦酸鈉的應(yīng)用最為廣泛。阿侖膦酸鈉是治療骨質(zhì)疏松的常用藥物，有較強(qiáng)的抑制骨吸收的能力，與利塞膦酸鈉、降鈣素和雌激素受體調(diào)節(jié)劑相比，阿侖膦酸鈉升高BMD的作用最強(qiáng)［4，5］。

本研究通過(guò)比較合并骨質(zhì)疏松或骨量減少的RA患者加用阿侖膦酸鈉治療6個(gè)月前后的BMD變化，明確阿侖膦酸鈉對(duì)RA合并骨質(zhì)疏松或骨量減少的患者骨密度的影響，為RA患者合并骨質(zhì)疏松的治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料資料來(lái)源于2008年10月至2009年12月本院風(fēng)濕科門(mén)診和住院的RA患者，均符合1987年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)關(guān)于RA的分類標(biāo)準(zhǔn)。篩選其中一個(gè)或以上部位骨密度檢測(cè)T值≤-2.5或T值在-1.0與-2.5之間的RA患者42例，其中男15例，女27例(絕經(jīng)前13例，絕經(jīng)后14例)。平均年齡(48.1±12.2)歲，平均病程(5.8±7.3)年。無(wú)長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素、雌激素、雄激素、抗凝劑及影響骨代謝的藥物史(不包括鈣劑和普通維生素D)。無(wú)嚴(yán)重腎功能損害、甲狀腺、甲狀旁腺等疾病。

1.2 方法

1.2.1 治療及分組所有RA患者都采用MTX 10 mg/周、葉酸片5 mg/d和鈣爾奇D 600 mg/d治療。將42例RA患者隨機(jī)分成2組，治療組加用阿侖膦酸鈉70 mg/周共6個(gè)月，對(duì)照組不服用阿侖膦酸鈉。治療組和對(duì)照組在年齡、性別、疾病活動(dòng)度上齊同可比，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。

1.2.2 骨密度測(cè)定應(yīng)用雙能X線吸收儀(DXA，GE Lunar Prodigy，USA)測(cè)定所有患者治療前后腰椎L1～4后前位、股骨頸、大轉(zhuǎn)子、Ward區(qū)部位的BMD，結(jié)果以BMD(g/cm2)，T值(以同性別正常年輕人的骨峰值為參考值的標(biāo)準(zhǔn)差比值)及Z值(以同性別同年齡正常人的骨峰值為參考值的標(biāo)準(zhǔn)差比值)表示。以T值≤-2.5為骨質(zhì)疏松，T值在-1.0與-2.5之間為骨量低下。

1.2.3 RA疾病活動(dòng)測(cè)定疾病活動(dòng)性的指標(biāo)觀察包括:紅細(xì)胞沉降率(ESR)，C反應(yīng)蛋白(CRP)，類風(fēng)濕因子(RF)、健康調(diào)查表(HAQ評(píng)分)，關(guān)節(jié)腫脹個(gè)數(shù)，關(guān)節(jié)疼痛個(gè)數(shù)，疾病活動(dòng)分?jǐn)?shù)(DAS)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS13.0軟件，計(jì)量資料以(±s)表示，用t檢驗(yàn)檢測(cè)差異顯著性，相關(guān)分析采用線性相關(guān)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 BMD檢測(cè)結(jié)果42例RA患者隨機(jī)分為阿侖膦酸鈉治療組21例，對(duì)照組21例。6個(gè)月后檢測(cè)RA患者的BMD，治療組患者的腰椎BMD與基線相比明顯上升(P＜0.05)，并且高于對(duì)照組(P＜0.05)。而股骨頸、Ward區(qū)和大轉(zhuǎn)子部位的BMD增加，與基線及對(duì)照組相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 治療組和對(duì)照組RA患者BMD比較(g/cm2，(±s)

表1 治療組和對(duì)照組RA患者BMD比較(g/cm2，(±s)

注:*與基線相比，P＜0.05，#與對(duì)照組相比，P＜0.05

組別腰椎(L1～4)股骨頸Ward區(qū)大轉(zhuǎn)子治療組基線BMD(g/cm2)0.930±0.1280.887±0.1190.694±0.0810.768±0.103 6個(gè)月BMD(g/cm2)1.012±0.314*#0.901±0.1040.712±0.1390.797±0.056對(duì)照組基線BMD(g/cm2)0.927±0.1460.893±0.1120.699±0.0780.737±0.075 6個(gè)月BMD(g/cm2)0.918±0.1120.902±0.0990.703±0.0850.750±0.097

2.2 RA疾病活動(dòng)度治療組和對(duì)照組RA疾病活動(dòng)性指標(biāo)比較見(jiàn)表2。經(jīng)6個(gè)月的MTX治療，兩組RA患者的ESR、 CRP、RF、關(guān)節(jié)腫脹個(gè)數(shù)和關(guān)節(jié)壓痛個(gè)數(shù)明顯改善(P＜0.05)，HAQ評(píng)分和DAS28的改變無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 治療組和對(duì)照組RA疾病活動(dòng)性指標(biāo)比較(±s)

表2 治療組和對(duì)照組RA疾病活動(dòng)性指標(biāo)比較(±s)

注:*與基線相比，P＜0.05

治療組對(duì)照組基線6個(gè)月基線6個(gè)月ESR(mm/h)65.5±42.332.1±30.8*68.2±49.135.5±29.6* CRP(g/L)24.3±17.211.0±9.1*22.9±21.29.0±8.7* RF(U/L)45.7±35.125.8±19.3*49.6±38.428.5±21.7* HAQ評(píng)分1.9±1.31.6±1.12.1±2.51.9±2.4關(guān)節(jié)腫脹個(gè)數(shù)15.1±8.25.7±2.9*13.7±3.96.4±5.3*關(guān)節(jié)壓痛個(gè)數(shù)11.5±7.63.2±2.7*12.1±5.84.9±4.0* DAS283.1±3.92.9±2.33.2±2.93.0±2.8

2.3 相關(guān)分析21例治療組RA患者6個(gè)月后，腰椎BMD的變化與RA疾病活動(dòng)性指標(biāo)ESR、CRP、RF、HAQ評(píng)分、關(guān)節(jié)腫脹個(gè)數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛個(gè)數(shù)和DAS28均無(wú)相關(guān)性(r=0.19，0.23，0.21，0.02，0.31，0.28，0.10，P＞0.05)。

3 討論

RA患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率較正常人高，多部位的骨密度均顯著降低［6］。其骨質(zhì)疏松的發(fā)生因素較多，除原發(fā)性骨質(zhì)疏松外，與年齡、關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度、絕經(jīng)及服用糖皮質(zhì)激素等有關(guān)。導(dǎo)致RA發(fā)病的多種炎癥因子，如腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素-1(IL-1)等在RA患者的骨質(zhì)疏松發(fā)病中也起著很重要的作用;且目前的研究認(rèn)為長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素、疾病活動(dòng)等均和RA患者的骨質(zhì)疏松有一定關(guān)系。

阿侖膦酸鈉是側(cè)鏈含氮原子的雙膦酸鹽類藥物，能夠特異性地與骨骼羥磷灰石結(jié)晶結(jié)合，有效抑制破骨細(xì)胞活性，增加骨密度、骨強(qiáng)度［7］。國(guó)外對(duì)6459例55～81歲低骨量婦女進(jìn)行為期4年的多中心骨折干預(yù)試驗(yàn)，證實(shí)阿侖膦酸鈉可有效抑制骨吸收、改善骨質(zhì)量、降低骨折風(fēng)險(xiǎn)［8］。國(guó)內(nèi)章振林等研究表明，阿侖膦酸鈉治療1年能增加絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女的腰椎和股骨近端各部位的BMD，是治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的一種有效措施［9］。

本研究通過(guò)對(duì)42例骨質(zhì)疏松或骨量減少的RA患者的觀察顯示，相比標(biāo)準(zhǔn)治療，加用阿侖膦酸鈉治療6個(gè)月可顯著增加RA患者的腰椎BMD;而股骨頸、Ward區(qū)和大轉(zhuǎn)子部位的BMD雖有增加，但與基線及對(duì)照組相比，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與腰椎本身骨結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有關(guān)，骨重建在以小梁骨為主的腰椎骨最為明顯。Bone等［10］報(bào)道了一項(xiàng)大樣本研究，結(jié)果顯示骨質(zhì)疏松患者接受阿侖膦酸鈉治療10年，其BMD持續(xù)增加，與基線相比，腰椎BMD增加最明顯(13.7%)，其次是大轉(zhuǎn)子、股骨頸。因此，阿侖膦酸鈉改善腰椎BMD最為明顯［11］。

在對(duì)RA患者的治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)典的控制病情藥物如MTX能明顯改善患者的疾病活動(dòng)指標(biāo)如ESR、CRP、RF、關(guān)節(jié)腫脹個(gè)數(shù)和關(guān)節(jié)壓痛個(gè)數(shù)，但HAQ評(píng)分和DAS28的改變不明顯，這可能和本研究的時(shí)間較短有關(guān)。并且，阿侖膦酸鈉雖然可增加骨質(zhì)疏松或骨量減少的RA患者的腰椎BMD，但是腰椎BMD變化與RA疾病活動(dòng)性指標(biāo)ESR、CRP、RF、HAQ評(píng)分、關(guān)節(jié)腫脹個(gè)數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛個(gè)數(shù)和DAS28均無(wú)相關(guān)性。這可能與RA骨質(zhì)疏松病因復(fù)雜、本研究觀察時(shí)間較短有關(guān)。

此外，文獻(xiàn)報(bào)道［12］，阿侖膦酸鈉的不良反應(yīng)主要為返酸、灼熱感、腹痛等上消化道癥狀，本研究中無(wú)患者出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)，監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、鈣磷等指標(biāo)均在正常范圍，提示藥物的安全性良好。骨組織計(jì)量學(xué)研究顯示，與第一代雙膦酸鹽不同，阿侖膦酸鈉治療后，新形成骨組織的結(jié)構(gòu)及生物力學(xué)性能正常，骨骼礦化不受影響，因此不需間歇給藥，安全性優(yōu)于第一代雙膦酸鹽［13］。本研究對(duì)42例RA合并骨質(zhì)疏松或骨量減少的患者進(jìn)行了為期6個(gè)月的觀察，結(jié)果表明阿侖膦酸鈉的療效和耐受性良好。

綜上所述，阿侖膦酸鈉可增加骨質(zhì)疏松或骨量減少的RA患者的腰椎BMD，是治療RA伴發(fā)骨量減少或骨質(zhì)疏松的有效手段。

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The effects of Alendronate on bone mineral density in RA patients with osteoporosis or osteopenia

XUBei，LIN Jin，XU Li-qin，et al．Department of Rheumatology，the First Affiliated Hospital，College of Medicine in Zhejiang University，Hangzhou，310003 China

ObjectiveTo investigate the effects of alendronate on BMD in RA patients with osteoporosis or osteopenia.MethodsForty-two RA patients with standard treatment of Methotrexate 10 mg/w，F(xiàn)olic acid 5 mg/d，and vitamin D3600 mg/d，were randomly divided into two grous.Compare to the control arm，the experimental arm added alendronate to standard treatment for 6 months.BMD of the spine(L1～4)，femoral neck，trochanter，and Ward's triangle region，as well as RA disease activity index，were evaluated and analyzed for correlation in both groups prior to the randomization and after completion of six-month treatment.ResultsSpine BMD in the experimental group after six-month treatment was significantly improved compared with the baseline measurement(P＜0.05)，which was also superior to the control group(P＜0.05).BMD of the femoral neck，trochanter，and Ward's triangle region were elevated without statistical significance compared to the baseline and control group.However，the improvement of BMD after six-month alendronate treatment in the experimental group had no correlation with RA disease activity index including ESR，CRP，RF，HAQ scale，number of swollen joints，number of painful/tender joints，and DAS28 score.ConclusionAdding alendronate to conventional anti-rheumatic drugs can improve the spine BMD in RA patients with osteoporosis or osteopenia，and may have critical clinical implications in the treatment strategy of RA．

Alendronate;Rheumatoid arthritis;Osteoporosis;Bone mineral density

310003杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

林進(jìn)E-mail:linjzj@yahoo.com.cn