王蔚虹，王小蕾(北京大學(xué)第一醫(yī)院，北京 100034)

質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)是一類(lèi)作用于H+-K+-ATP酶的強(qiáng)效抑酸藥，臨床藥物包括奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑和埃索拉唑。此類(lèi)藥物廣泛用于治療各種酸相關(guān)性疾病，如消化性潰瘍、胃食管反流病、胃泌素瘤等的治療，并用于預(yù)防和治療應(yīng)激性潰瘍、NSAID相關(guān)性黏膜損傷、抗血小板藥導(dǎo)致的消化道出血等，并且是幽門(mén)螺桿菌根除治療方案中的重要部分。本文就質(zhì)子泵抑制劑的應(yīng)用研究狀況和需要關(guān)注的臨床問(wèn)題做一綜述，以介紹近年來(lái)有關(guān)質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用的新進(jìn)展。

1 質(zhì)子泵抑制劑應(yīng)用研究進(jìn)展

1.1 PPI的抑酸作用

質(zhì)子泵，即H+-K+-ATP酶位于壁細(xì)胞的光面管泡及泌酸小管膜上，包含 α、β兩個(gè)亞單位，在受體和第二信使的作用下，通過(guò)水解ATP獲得能量，主動(dòng)進(jìn)行H+-K+的細(xì)胞內(nèi)外交換，將H+泵出到分泌小管腔內(nèi)［1］，進(jìn)而排入胃腔形成胃酸。PPI通過(guò)與質(zhì)子泵特異、不可逆性結(jié)合，改變其空間構(gòu)象使之失活，從而阻礙氫離子向胃內(nèi)釋放的過(guò)程，強(qiáng)烈抑制胃酸分泌［2］。由于PPI作用于胃酸分泌的最后步驟，所以該類(lèi)藥物能夠阻斷各種因素，如組胺、胃泌素及刺激迷走神經(jīng)等引起的胃酸分泌，效果更穩(wěn)定，作用也遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于任何其他類(lèi)型的抑酸藥。

各種PPI均是以甲基吡啶-亞磺酰-苯并咪唑基本結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，進(jìn)行不同基團(tuán)修飾而形成衍生物。它本身是無(wú)活性的前藥，呈弱堿性、脂溶性，經(jīng)腸道吸收入血后，容易通過(guò)細(xì)胞膜而進(jìn)入酸性環(huán)境，如胃黏膜壁細(xì)胞的微管、微囊中。進(jìn)入酸性環(huán)境中的PPI與H+結(jié)合發(fā)生質(zhì)子化，從而失去膜通透性出現(xiàn)局部濃聚［3］。在酸的作用下，PPI將進(jìn)一步分解為活性形式次磺酰胺類(lèi)化合物，后者與質(zhì)子泵α-亞單位上的半胱氨酸殘基中的巰基共價(jià)結(jié)合形成二硫鍵，使酶失活從而發(fā)揮作用［4］。這種結(jié)合是不可逆的，因而PPI的抑酸作用時(shí)間較長(zhǎng)，直到新的H+-K+-ATP酶合成(半衰期30～40 h)，壁細(xì)胞才能恢復(fù)泌酸活性。

PPI主要在肝臟經(jīng)由細(xì)胞色素P450(CYP)酶系進(jìn)行代謝和清除，其中比較重要的是 CYP2C19和 CYP3A4。各種 PPI與CYP同工酶的親和力有所不同，故上述兩種同工酶參與代謝的比例及代謝途徑也不盡相同，但總體上 CYP2C19起主要作用，CYP3A4次之［5］。人群中普遍存在 CYP2C19基因的多態(tài)性，根據(jù)基因型可以分為純合子快代謝型、雜合子快代謝型和慢代謝型3類(lèi)［6］。這種基因多態(tài)性導(dǎo)致PPI在代謝速度、半衰期和藥效學(xué)方面?zhèn)€體差異較大，甚至存在耐藥人群［7］，從而影響了抑酸效果的穩(wěn)定性，增加了用藥難度。另一方面，CYP是多種藥物代謝的共同通路，PPI的這種代謝方式?jīng)Q定它會(huì)與其他多種經(jīng)該同工酶代謝和清除的藥物發(fā)生較復(fù)雜的相互作用。眾所周知，氯吡格雷在臨床上常常與阿司匹林聯(lián)合用于抗血小板治療，預(yù)防心、腦血管事件發(fā)生，但該用藥方案導(dǎo)致胃、十二指腸潰瘍的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加4～6倍。因此臨床醫(yī)生常常為高?；颊咄瑫r(shí)處方抑酸藥，如H2受體阻斷劑或 PPI，以預(yù)防NSAID潰瘍和出血的發(fā)生。氯吡格雷本身為前藥，必須通過(guò)CYP代謝后才能獲得藥理活性。同時(shí)服用PPI和氯吡格雷將導(dǎo)致2類(lèi)藥物間出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)性抑制關(guān)系［8］，影響其活化起效，再加上快、慢代謝的基因差異，增加了用藥的復(fù)雜性。

奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑和埃索拉唑均對(duì) CYP2C19的活性具有競(jìng)爭(zhēng)作用。雷貝拉唑作為新一代PPI，在吡啶環(huán)和苯并咪唑環(huán)上進(jìn)行了不同的基團(tuán)取代，在較高pH時(shí)即可發(fā)生水解、活化，解離常數(shù)大，起效更快。在藥物代謝方面，雷貝拉唑主要經(jīng)過(guò)非CYP降解形成雷貝拉唑硫醚而清除，只有極少部分經(jīng)CYP2C19代謝形成去甲基RAB，因此避免了 CYP2C19的基因多態(tài)性對(duì)其藥效的影響，效果更穩(wěn)定［9］。但是，由于雷貝拉唑硫醚對(duì)CYP2C19具有較強(qiáng)的抑制效力，藥物相互作用仍然不能消除。

1.2 抗幽門(mén)螺桿菌作用

幽門(mén)螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)與多種消化系統(tǒng)內(nèi)外疾病密切相關(guān)，根除幽門(mén)螺桿菌已經(jīng)不僅僅是治療消化性潰瘍的手段，而且還被用于誘導(dǎo)胃黏膜相關(guān)淋巴瘤的緩解和胃癌早期切除術(shù)后的預(yù)防復(fù)發(fā)［10，11］。無(wú)論是三聯(lián)療法還是四聯(lián)療法，PPI均是根除Hp方案的重要組成部分。因?yàn)殡m然Hp對(duì)多種抗生素敏感，但單用抗生素體內(nèi)Hp清除率很低，PPI通過(guò)多種機(jī)制增加抗生素效果、抑制Hp生長(zhǎng)，聯(lián)合用藥顯著提高Hp的根除率。

除抑酸作用之外，PPI本身可對(duì)Hp的存活構(gòu)成不利影響。多項(xiàng)研究已陸續(xù)發(fā)現(xiàn)奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑等一系列PPI在體外均對(duì) Hp有不同程度的抗菌活性［12-15］，其中以雷貝拉唑的體外抑菌作用最強(qiáng)。Ohara T等［16］分別評(píng)估了奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、雷貝拉唑的代謝產(chǎn)物雷貝拉唑硫醚、克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑?qū)死顾啬退嶩p的抑菌活性。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，各種PPI及雷貝拉唑硫醚均對(duì)Hp的活動(dòng)力具有抑制作用，而抗生素未能抑制該菌株活動(dòng)。其中，在pH 7.4環(huán)境下，雷貝拉唑硫醚、雷貝拉唑、蘭索拉唑和奧美拉唑的MIC50分別為0.25～0.5、8 ～32、8 ～16 和 128 ～256 μg·mL-1，顯示雷貝拉唑硫醚對(duì)克拉霉素耐藥的Hp抑菌作用最強(qiáng)。PPI抑制Hp的機(jī)制首先可能與其分子結(jié)構(gòu)中含有類(lèi)似咪唑結(jié)構(gòu)的基團(tuán)相關(guān)。該結(jié)構(gòu)的存在使得這類(lèi)藥物具有類(lèi)似于甲硝唑、替硝唑等抗生素的抗菌活性［17］。由于不同的 PPI在吡啶環(huán)側(cè)鏈上的取代基不同，對(duì)藥物主體的空間結(jié)構(gòu)產(chǎn)生了一定影響，各種PPI的抑菌能力有所差異。其次，蘭索拉唑可以抑制Hp以丙酮酸鹽、α-酮戊二酸為底物的呼吸鏈，其作用機(jī)制與魚(yú)藤酮類(lèi)似［18］。另外還有研究發(fā)現(xiàn)，PPI可以抑制 Hp尿素酶的活性［19］。尿素酶是Hp致病的重要因子之一，在Hp的黏附、定植過(guò)程中起重要作用。尿素酶的抑制和破壞很大程度上阻礙了Hp在胃內(nèi)的定植，從而間接的起到抗菌作用。

在體外中性環(huán)境中，Hp對(duì)阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑及其他多種抗生素均相當(dāng)敏感［20］，三者的 MIC90分別為 0.06、0.03和6.0 mg·L-1。但這一結(jié)果與體內(nèi)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)大相徑庭。當(dāng)單獨(dú)給藥時(shí)，阿莫西林和甲硝唑沒(méi)有任何療效，克拉霉素的根除率僅有42%［21］。而當(dāng)同時(shí)給予奧美拉唑時(shí)，阿莫西林和甲硝唑的根除率分別達(dá)到 90%和78%［21，22］。這一現(xiàn)象的機(jī)制尚未得到完全解釋?zhuān)嗾J(rèn)為與抗生素在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定，容易發(fā)生降解失活有關(guān)。許多抗生素，如目前應(yīng)用較多的四環(huán)素、羥氨芐青霉素、克拉霉素等，在酸性環(huán)境中均容易分解破壞，無(wú)法達(dá)到有效濃度和作用強(qiáng)度。PPI的抑酸作用可以使胃內(nèi)pH值提高，維持抗生素結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，從而提高局部抗生素的濃度活性［23］。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，克拉霉素在 pH=1時(shí)在胃液中的半衰期僅為1 h，而當(dāng)pH上升到7半衰期延長(zhǎng)至205 h。阿莫西林在pH=1時(shí)在胃液中的半衰期為15 h，而pH=7時(shí)為167 h［24］。此外，PPI能明顯減少胃液分泌量，間接提高抗生素在胃內(nèi)的濃度，有利于增強(qiáng)抗生素的殺菌效果。

胃內(nèi)pH值的提高減小抗生素的最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)，增加其敏感性。Hp在不同pH條件下對(duì)抗生素的 MIC90有明顯不同。有研究［25］顯示，當(dāng)pH為5.5時(shí)，四環(huán)素的 MIC90為0.5 mg·L-1，當(dāng) pH值升高至6.0～7.5時(shí)，該值降至 0.25～0.12 mg·L-1。同樣，克拉霉素的 MIC90在 pH 值 5.5時(shí)為 0.25 mg·L-1，pH=7.5時(shí)降至0.03 mg·L-1;阿莫西林的 MIC90在 pH=5.5 時(shí)為 0.5 mg·L-1，pH=7.5時(shí)為0.06 mg·L-1。因此，有學(xué)者提出，為了保證理想的根除率，根除Hp治療時(shí)胃內(nèi)的pH至少應(yīng)在5以上，且每日保持至少18 h［26］。H2受體阻斷劑及其他類(lèi)型的抑酸藥均無(wú)法達(dá)到上述要求，而奧美拉唑20 mg·d-1能使胃內(nèi)pH大于5.5達(dá)14 h，40 mg·d-1時(shí)延長(zhǎng)至16 h，是保持根除 Hp方案有效性的重要藥物［27］。

因此，PPI可能通過(guò)多種機(jī)制與抗生素產(chǎn)生協(xié)同作用，提供最佳胃內(nèi)pH環(huán)境，使不耐酸的抗生素發(fā)揮其最大殺菌能力。Villoria等［28］的一項(xiàng)薈萃分析顯示，大劑量 PPI可以增加含克拉霉素方案的根除率(OR=1.09，95%CI 1.01～1.17)。影響根除率的另一個(gè)重要因素是CYP2C19的基因多態(tài)性。Furuta T等［29］對(duì)261名不同CYP2C19基因型的患者應(yīng)用三聯(lián)方案(PPI標(biāo)準(zhǔn)劑量1日2次、阿莫西林0.5 g 1日3次、克拉霉素0.25 g 1日3次，服用7天)進(jìn)行根除 Hp治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)純合子快代謝型的患者的根除率為72.7%，雜合子快代謝型為92.1%，而慢代謝型則高達(dá)97.8%，提示PPI代謝速度的差異對(duì)根除率有較大影響。而雷貝拉唑主要以非酶降解代謝為主，活性較少受CYP基因型的影響，在3種類(lèi)型的人群中根除率比較穩(wěn)定［30］。

1.3 對(duì)胃動(dòng)力的影響

泌酸和蠕動(dòng)是胃的2項(xiàng)重要功能，并且緊密相關(guān)。胃分泌大量胃液以將食糜調(diào)節(jié)至合適的酸度、滲透壓、能量密度和粘度，以利于食物的進(jìn)一步消化吸收［31］。PPI不僅強(qiáng)烈地抑制胃酸和胃液的分泌，而且通過(guò)改變胃十二指腸腔內(nèi)的環(huán)境影響蠕動(dòng)功能，從而對(duì)胃排空速度產(chǎn)生影響。

胃排空過(guò)程比較復(fù)雜，受到進(jìn)食、神經(jīng)、體液、心理等多方面的調(diào)節(jié)，其中以食物種類(lèi)和性狀對(duì)胃動(dòng)力的影響在最為直接。目前的研究［32］提示，PPI傾向于延緩固體食物的胃排空進(jìn)程，對(duì)含熱卡液體食物的排空無(wú)顯著影響，而對(duì)于惰性液體，文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)據(jù)相差較大，尚未得出一致性結(jié)論。這一現(xiàn)象的機(jī)制也還停留在假說(shuō)階段，目前認(rèn)為PPI從如下幾個(gè)方面影響胃動(dòng)力。首先，食物的消化狀態(tài)影響排空速度。胃酸是胃蛋白酶原激活的必要因素，抑酸劑通過(guò)減少胃酸分泌，抑制胃蛋白酶的活性，減慢食物消化進(jìn)程，從而引起固體食物的排空延遲［33］。在液體食物，胃排空速度與容量、能量密度、滲透壓及黏度成反比［34］。PPI抑制胃液分泌，影響高滲、高能量密度、高黏度食物稀釋?zhuān)瑥亩惭舆t其排空。但另一方面，生理情況下胃內(nèi)容物進(jìn)入十二指腸后，酸負(fù)荷將反饋性引起近端胃體擴(kuò)張和幽門(mén)收縮，以減緩食糜進(jìn)入十二指腸的速度，保持十二指腸及小腸的中性環(huán)境［35］。PPI的抑酸作用引起十二指腸內(nèi)pH升高，減弱上述反射，從而起到改善胃排空的作用。另外，PPI本身會(huì)引起近端胃體收縮、促進(jìn)胃遠(yuǎn)端蠕動(dòng)、松弛幽門(mén)環(huán)，也在一定程度上促進(jìn)胃排空［36］。PPI治療中對(duì)固體排空的延緩可能對(duì)GERD、功能性消化不良具有臨床意義。

1.4 黏膜保護(hù)作用

除了抑酸以外，PPI還在一定程度上具有黏膜保護(hù)作用。前列腺素是保護(hù)胃黏膜的重要因素［37］，而環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)是前列腺素合成過(guò)程中的限速酶。COX至少有2種異構(gòu)體，即結(jié)構(gòu)型 COX-1和誘導(dǎo)型 COX-2［38］。COX-1恒定地表達(dá)于血小板、前列腺和胃，主要調(diào)節(jié)PGI2和TXA2的合成;而COX-2主要在炎癥或損傷部位，由表皮生長(zhǎng)因子、IL-1β等誘導(dǎo)表達(dá)［39］，在黏膜炎癥和修復(fù)過(guò)程中起重要作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［40］顯示，大鼠胃黏膜受鹽酸損傷后COX-2的表達(dá)顯著增加，而特異性 COX-2抑制劑延遲胃黏膜損傷的愈合，提示COX-2在胃黏膜損傷愈合中起重要作用。在人體，利用免疫組化方法也可以從潰瘍面的壞死和肉芽組織中檢測(cè)到成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上的COX-2表達(dá)，而且其表達(dá)水平與潰瘍大小和愈合相關(guān)，在愈合后降至可檢測(cè)限以下［41］。孫為豪等［42］驗(yàn)證了 PPI的黏膜保護(hù)作用。他們對(duì)大鼠分別給予雷貝拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑或羧基纖維素灌胃連續(xù)2周，隨后檢測(cè)無(wú)水乙醇所致胃黏膜損傷中前列腺素 E2(PGE2)和COX-2的表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)3種PPI均增加大鼠胃黏膜COX-2的表達(dá)，蘭索拉唑呈劑量依賴(lài)性地增加胃黏膜中PGE2含量，減輕乙醇對(duì)胃黏膜的損傷作用。而給予特異性COX-2阻斷劑NS-398可阻斷蘭索拉唑誘導(dǎo)的PGE2合成及胃黏膜保護(hù)作用。

1.5 抗炎及修復(fù)受損黏膜的作用

質(zhì)子泵抑制劑吸收入血后分布于全身，故也會(huì)濃集于胃黏膜壁細(xì)胞以外各種酸性環(huán)境中，對(duì)全身各種細(xì)胞所表達(dá)的質(zhì)子泵均具有抑制作用。在炎癥反應(yīng)中，被趨化因子激活的中性粒細(xì)胞會(huì)將質(zhì)子泵吞入溶酶體內(nèi)，參與氧化爆發(fā)過(guò)程。質(zhì)子泵抑制劑也會(huì)抑制這部分質(zhì)子泵，從而減少中性粒細(xì)胞所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，起到抗炎作用。除了酸以外，應(yīng)激性因素、非甾體抗炎藥和幽門(mén)螺桿菌引起的胃黏膜損傷都是潰瘍病的重要發(fā)病因素，在這一過(guò)程中，內(nèi)源性活性氧簇，如氧自由基、羥自由基導(dǎo)致的黏膜氧化性損傷是重要的損害因素［43］。PPI可以阻斷應(yīng)激性潰瘍時(shí)羥自由基產(chǎn)生所致的脂質(zhì)過(guò)氧化和蛋白氧化，起到直接抗炎作用。另外，PPI還有反饋性刺激內(nèi)源性胃泌素釋放，促進(jìn)生長(zhǎng)因子表達(dá)增加的作用，加快受損黏膜的修復(fù)。

2 用質(zhì)子泵抑制劑需關(guān)注的臨床問(wèn)題

2.1 藥物相互作用

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展和世界人口老齡化進(jìn)程的加快，越來(lái)越多的人群趨向長(zhǎng)期維持用藥，用藥種類(lèi)也有增多趨勢(shì)，使得藥物相互作用成為一個(gè)越來(lái)越重要的課題。流行病學(xué)研究顯示，使用PPI的人群中，有50%尚且服用其他藥物，藥物間相互作用是治療失敗和不良反應(yīng)的重要原因。中國(guó)每年至少有250萬(wàn)人因藥品不良反應(yīng)住院治療，而全球有1/7的人死于不合理用藥。PPI與多種慢性病常用藥，如硝苯地平、華法林、茶堿、地高辛等均有相互作用，處方時(shí)需引起臨床醫(yī)生的注意。

在藥物相互作用中，最值得注意的是PPI與氯吡格雷的相互作用。氯吡格雷被廣泛用于心腦血管疾病患者，并經(jīng)常與阿司匹林合用，起到抗血小板聚集的作用?？寡“逯委熋黠@提高消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此曾有意見(jiàn)認(rèn)為應(yīng)同時(shí)處方質(zhì)子泵抑制劑進(jìn)行預(yù)防［44］。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)質(zhì)子泵抑制劑干擾氯吡格雷的代謝過(guò)程，影響其效果。氯吡格雷是無(wú)活性的前藥，在肝臟經(jīng)CYP代謝后成為活性形式后，選擇性抑制二磷酸腺苷(ADP)與血小板受體的結(jié)合，阻斷ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物活化，從而影響血小板聚集。而PPI同樣也經(jīng)由CYP代謝失活。兩類(lèi)藥物間存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制關(guān)系［45］。Gilard等［46］的 OCLA研究將 124例冠脈支架術(shù)后患者隨機(jī)分成兩2組，試驗(yàn)組給予阿司匹林75 mg·d-1、氯吡格雷 75 mg·d-1和奧美拉唑 20 mg·d-1，對(duì)照組給予阿司匹林 75 mg·d-1、氯吡格雷 75 mg·d-1及安慰劑，分別于d1和d7檢測(cè)血小板聚集率，結(jié)果發(fā)現(xiàn) PPI顯著降低氯吡格雷的抗血小板功效。Aronow等［47］報(bào)道，在 CREDO研究中發(fā)現(xiàn)較單用氯吡格雷組人群，氯吡格雷與PPI聯(lián)用28 d增加心血管不良事件的發(fā)生率。然而這方面的研究并不一致。Kwok CS等［48］指出，雖然觀(guān)察性研究均提示 PPI增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)嗜好匹配研究或者隨機(jī)研究進(jìn)行的Meta分析卻沒(méi)有發(fā)現(xiàn)相應(yīng)關(guān)系，提示觀(guān)察性研究可能存在混雜因素的干擾。因此到目前為止，質(zhì)子泵抑制劑對(duì)抗血小板藥效的影響仍有爭(zhēng)議。

由于各種PPI對(duì) CYP2C19的依賴(lài)性各有差異，近年來(lái)關(guān)于不同種類(lèi)PPI對(duì)氯吡格雷藥效影響大小成為熱門(mén)研究方向。Li XQ等［49］使用人類(lèi)肝臟微粒體制備物和重組CYP2C19進(jìn)行了體外實(shí)驗(yàn)，比較奧美拉唑、埃索拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑和雷貝拉唑?qū)YP2C19的抑制程度。他們發(fā)現(xiàn)，泮托拉唑與雷貝拉唑與CYP2C19的親和力，即競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其他種類(lèi)的PPI，提示可能對(duì)氯吡格雷及其他通過(guò)CYP2C19代謝的藥物影響較小。但目前尚缺乏大規(guī)模流行病學(xué)研究探討不同種類(lèi)PPI對(duì)心血管事件發(fā)生率的影響。

2.2 長(zhǎng)期服用問(wèn)題

多種消化系統(tǒng)疾病，如胃食管反流病和卓-艾綜合征等，患者需要長(zhǎng)期服用 PPI以控制癥狀，隨著 PPI的廣泛和長(zhǎng)期應(yīng)用，此類(lèi)藥物長(zhǎng)期使用的安全性開(kāi)始受到關(guān)注。

PPI通過(guò)強(qiáng)效抑酸作用改變胃腸道內(nèi)環(huán)境，可能對(duì)多種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收產(chǎn)生影響［50］。食物中的維生素 B12是與蛋白質(zhì)相結(jié)合而存在的。胃酸及胃蛋白酶的蛋白水解作用使之與食物蛋白分離，游離出來(lái)后與R蛋白及內(nèi)因子結(jié)合，到達(dá)回腸末端被吸收。因此，抑酸治療可能影響食物中維生素B12的吸收。鈣吸收也同樣依賴(lài)胃酸的存在。生理情況下，含鈣食糜到達(dá)小腸之前，酸性胃液和十二指腸近端的微酸性環(huán)境使其中的鈣游離出來(lái)，成為可以吸收的離子鈣。質(zhì)子泵抑制劑的強(qiáng)力抑酸作用破壞了胃和十二指腸上段的酸性環(huán)境，使鈣不能離子化而留存在食糜中，影響其吸收。長(zhǎng)期鈣吸收障礙可能進(jìn)一步引起骨質(zhì)疏松、骨折等疾病，Kwok CS等［51］的一項(xiàng) Meta分析提示服用PPI增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。胃酸在非血紅素鐵的吸收過(guò)程中也起到了非常重要的作用。與鈣相似，鐵鹽必須在胃酸的作用下解離成可溶性的鐵離子后才能吸收。體外實(shí)驗(yàn)表明，只有在pH＜2.5的條件下，摻入面包中的同位素標(biāo)記的鐵離子才能游離出來(lái)［52］。同時(shí)在酸性環(huán)境中，三價(jià)鐵更容易還原為可吸收的二價(jià)鐵，并更多地與活性維生素C、糖類(lèi)、胺類(lèi)形成復(fù)合物，有利于其在十二指腸的吸收。Hutchison等［53］的研究間接證明了質(zhì)子泵抑制劑對(duì)鐵離子吸收的干擾。他們將質(zhì)子泵抑制劑用于血色病的治療，顯著減少了患者非血紅素鐵的吸收，且接受治療的患者平均所需的放血量從每年2.5 L減少為0.5 L。Sarzynski等［54］所進(jìn)行的回顧性隊(duì)列研究對(duì)服用質(zhì)子泵抑制劑1年以上的患者進(jìn)行了觀(guān)察，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用質(zhì)子泵抑制劑的患者血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積和紅細(xì)胞平均體積均較不用者有明顯下降。

除了營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收外，長(zhǎng)期服用PPI還可能造成一些其他問(wèn)題。服用PPI可以使胃內(nèi)pH長(zhǎng)期處在6～7的水平，從而消除胃酸的非特異性殺菌能力。失去胃酸屏障將導(dǎo)致胃內(nèi)細(xì)菌定植和腸道菌群過(guò)度生長(zhǎng)。而且在低胃酸情況下，腸道中未被吸收的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，尤其是蛋白質(zhì)類(lèi)將增加，這些物質(zhì)進(jìn)入腸道將促進(jìn)某些細(xì)菌的生長(zhǎng)、改變菌群結(jié)構(gòu)。因此，長(zhǎng)期服用 PPI可以導(dǎo)致沙門(mén)菌、難辨梭狀芽胞桿菌感染率上升，增加胃腸道感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。除胃腸道之外，H+/K+-ATP酶在呼吸道，如喉部和肺內(nèi)的腺體中也有表達(dá)，PPI對(duì)這些腺體的抑制可能降低呼吸道局部的非特異性免疫力。再加上抑酸造成胃內(nèi)細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，帶菌胃液的反流造成咽部細(xì)菌定植，當(dāng)咽部的分泌物或反流到咽部的胃液發(fā)生誤吸時(shí)，這些細(xì)菌就有可能進(jìn)入下呼吸道繁殖，引起肺炎。這一效應(yīng)得到了 Eom等［55］所作Meta分析的證實(shí)。

3 結(jié)論

綜上所述，PPI抑酸作用持久、強(qiáng)大，而且在抑酸效果之外上存在其他有利作用，廣泛用于酸相關(guān)疾病的治療，但同時(shí)也存在一些不可忽視的不良反應(yīng)。臨床醫(yī)生應(yīng)關(guān)注PPI與其他藥物的相互作用及長(zhǎng)期使用可能帶來(lái)的問(wèn)題，評(píng)價(jià)患者的風(fēng)險(xiǎn)及受益，選擇合適的劑量和療程，避免藥物濫用。

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