杜海燕，林 陽(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院藥劑科、藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)，北京 100029)

心腦血管疾病是人類死亡的頭號殺手，而血脂異常是引起心腦血管疾病的主要原因。因此，從根本上有效地預(yù)防和治療心腦血管疾病的基本方法之一就是調(diào)整人體異常血脂水平。羥甲基戊二酰輔酶A(hydroxymethyl-glutaryl coenzyme A，HMG-CoA)還原酶抑制劑統(tǒng)稱為他汀類藥物，是20世紀(jì)80年代開發(fā)研制的一類以“statin”為詞綴的新型調(diào)血脂藥物的統(tǒng)稱。它的出現(xiàn)使治療血脂異常有了重大進(jìn)展，是國際上治療高膽固醇血癥的理想首選藥物，也是心腦血管病一級和二級預(yù)防的最重要藥物之一，其重要性已被越來越多的醫(yī)師和患者乃至整個社會所認(rèn)識。

1 他汀類藥物概述

1979年發(fā)現(xiàn)并提取了洛伐他汀，1987年作為第1個他汀類藥物獲FDA批準(zhǔn)上市。此后，辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、阿伐他汀、西立伐他汀等他汀類新藥不斷被推出。其中西立伐他汀因為嚴(yán)重的肌病不良反應(yīng)于2001年撤市停用。降低LDL-C最強(qiáng)的是阿托伐他汀，其次是辛伐他汀。2000年，調(diào)節(jié)血脂藥的全年銷售額達(dá)159億美元，成為全球第二大治療藥物類別，其中他汀類藥物的全球銷售額達(dá)到120多億美元，是調(diào)節(jié)血脂藥的主力軍。目前在國外上市的他汀類藥物至少有8種，國內(nèi)常用的有6種。

20世紀(jì)后期在冠心病防治史上具有里程碑式的5項大規(guī)模臨床試驗:4S、CARE、LIPID、WOSCOPS和 APS/TexCAPS研究證明，通過他汀類藥物大幅度降低LDL-C，可使冠心病病死率、心血管事件發(fā)生率和致殘率明顯下降，由此奠定了他汀類藥物在冠心病治療中的重要地位。十多年來，幾個舉世矚目的國際大規(guī)模冠心病防治試驗的完成，證實他汀類藥物可以降低冠心病的發(fā)病率和死亡率，而且能使已經(jīng)形成的動脈粥樣硬化斑塊發(fā)展減緩，甚至減退，從而打破了冠心病不可逆轉(zhuǎn)的傳統(tǒng)觀念，由“他汀”引發(fā)的一場血脂革命在全球興起。

2 作用機(jī)制

2.1 降脂作用

他汀類藥物因其本身或其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與HMC-CoA相似，可在膽固醇合成的早期階段競爭性抑制HMC-CoA還原酶活性，使甲羥戊酸形成障礙，阻礙肝臟內(nèi)源性膽固醇的合成，而代償性地增加了肝細(xì)胞膜上低密度脂蛋白(LDL)受體的合成，使血漿中大量的 LDL被攝取，經(jīng) LDL受體途徑代謝為膽汁酸而排除體外，降低血漿LDL水平;該藥大劑量也能輕度降低血漿甘油三酯(TG)水平，并且由于肝細(xì)胞合成膽固醇減少了而阻礙極低密度脂蛋白(VLDL)的合成和釋放;此外由于增加了肝細(xì)胞膜上LDL受體的合成，還可以區(qū)別載脂蛋白B(apoB-100)和載脂蛋白E(apoE)，也加強(qiáng)LDL前體VLDL的清除，也能輕度增加高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平?？傊☆愃幬锿ㄟ^以上幾個環(huán)節(jié)起到調(diào)節(jié)血脂的作用［1］。

2.2 非降脂作用

隨著他汀類藥物臨床應(yīng)用的增多及基礎(chǔ)研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)他汀類藥物產(chǎn)生的獲益遠(yuǎn)大于降脂作用本身，并且觀察到使用他汀類藥物在其降脂作用尚未顯現(xiàn)時即可產(chǎn)生獲益，提示他汀類藥物有獨立于降脂作用之外的其他作用，即他汀類藥物的多效性。下面分別作以簡介。

2.2.1 抗炎作用:炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激貫穿心血管疾病始終，是動脈粥樣硬化(AS)中的基本環(huán)節(jié)。Singh等［2］證實口服80 mg阿托伐他汀治療12周后，不僅血脂水平明顯降低，而且高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)、氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)等炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激生物標(biāo)記物水平也較10 mg阿托伐他汀治療明顯降低。動物實驗也表明辛伐他汀從mRNA和蛋白的水平抑制了脂多糖對腫瘤壞死因子(TNF)-α和白介素(IL)-6的誘導(dǎo)，進(jìn)一步證明了其抗炎作用［3］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可能通過抑制HMG-CoA還原酶阻斷了C反應(yīng)蛋白(CRP)介導(dǎo)的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2的磷酸化，因此抑制了CRP介導(dǎo)的趨化因子的分泌、細(xì)胞間黏附分子-1的上調(diào)和單核細(xì)胞的遷移［4］。大量的臨床研究［5-9］表明他汀類藥物可降低炎癥標(biāo)志物高敏 CRP(hs-CRP)表達(dá)水平，從而減少心肌梗死和因冠心病死亡的發(fā)生率，該作用獨立于其降脂作用，即他汀類藥物的抗炎作用也是心血管保護(hù)和減少急性冠狀動脈事件發(fā)生的主要機(jī)制之一。

2.2.2 改善血管內(nèi)皮功能:內(nèi)皮損傷在血管性疾病中扮演著中樞性的角色。ox-LDL通過誘導(dǎo)內(nèi)皮源性一氧化氮合酶(eNOS)解偶聯(lián)導(dǎo)致內(nèi)皮源性一氧化氮(NO)的缺乏和過氧化亞硝酸鹽(ONOO-)的大量產(chǎn)生，進(jìn)而引起［NO］/［ONOO-］的失衡，而后者被認(rèn)為是血管內(nèi)皮功能紊亂的指示器。Heeba等［10］研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可逆轉(zhuǎn) ox-LDL誘導(dǎo)的 eNOS解偶聯(lián)，通過增加 NO濃度和降低 ONOO-水平來調(diào)整［NO］/［ONOO-］的平衡，進(jìn)而改善內(nèi)皮功能。不僅如此，Jantzen等［11］通過對親水性和疏水性他汀類藥物的研究發(fā)現(xiàn)，其還能通過抑制 HMG-CoA還原酶逆轉(zhuǎn)TNF-α對eNOS蛋白表達(dá)的下調(diào)作用，同時增強(qiáng)其活性。Wenzel等［12］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物通過上調(diào)四氫生物喋呤從頭合成關(guān)鍵酶，即鳥苷酸環(huán)化酶，從而抑制血管NADPH氧化酶的激活以及防止eNOS解偶聯(lián)實現(xiàn)其修復(fù)血管內(nèi)皮功能。Besler等［13］綜合幾個實驗及臨床研究表明:他汀類藥物可以通過激活 PI3-K/Akt途經(jīng)、內(nèi)皮型一氧化氮合酶，抑制尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶活性等機(jī)制，增加循環(huán)中內(nèi)皮祖細(xì)胞的活性及功能。

2.2.3 抑制平滑肌細(xì)胞增殖的作用:繼發(fā)于內(nèi)皮損傷后的血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)表型轉(zhuǎn)變在AS發(fā)展中起重要作用。此時，VSMC凋亡受到抑制，表現(xiàn)為 VSMC增生和移行，加速了AS的進(jìn)程。VSMC的增生可引起動脈管腔的狹窄，增加AS斑塊的不穩(wěn)定性，而導(dǎo)致一些急性冠脈事件的發(fā)生。他汀類的這些作用與其抑制HMG-CoA還原酶，影響甲羥戊酸的代謝密切相關(guān)。TC是細(xì)胞生長代謝所必須的，甲羥戊酸也參與了TC的合成和細(xì)胞DNA的合成，所以干擾甲羥戊酸通路的他汀類藥物可以抑制細(xì)胞的生長［14，15］。他汀類藥物可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的降解而影響VSMC的增殖與遷移［14］;他汀類藥物通過抑制Rho GTP酶和上調(diào)CDK抑制物P27和p21kip1，使細(xì)胞周期激酶-2(CDK-2)活性下降，從而抑制 VSMC的增殖［16］;他汀類藥物還可以抑制 ERK1/2的激活及其通路的傳導(dǎo)和DNA的合成，從而抑制平滑肌細(xì)胞的增殖［17］。因此，他汀類藥物通過多途徑最終抑制VSMC的增殖與遷移。

2.2.4 穩(wěn)定粥樣硬化斑塊:絕大多數(shù)急性臨床冠脈事件的發(fā)生都是由于AS斑塊突然發(fā)生破裂，血栓形成造成的。他汀類藥物可以從多方面發(fā)揮穩(wěn)定斑塊的作用，在穩(wěn)定斑塊的代謝過程中占有重要的地位，他汀類藥物可以使斑塊的脂質(zhì)核心面積縮小，抑制ox-LDL的攝取，加固斑塊纖維帽，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，減弱單核細(xì)胞的趨化作用，減少斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞的數(shù)目，抑制其分泌能力，使斑塊趨于穩(wěn)定，減少冠脈事件的發(fā)生。一些不穩(wěn)定的斑塊，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的基質(zhì)MMPs可以削弱纖維帽，從而導(dǎo)致斑塊的破裂。在培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞中氟伐他汀可以降低MMPs 60%的活性［18］。另外，Rodríguez-Vita等［19］的研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物增加血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)內(nèi)轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β的合成，上調(diào)TGF-β受體Ⅱ的水平，強(qiáng)化了TGF-β/Smad通路，從而增加VSMCs對TGF-β介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的易感性和TGF-β介導(dǎo)的ECM的積聚，達(dá)到穩(wěn)定粥樣硬化斑塊的作用。

2.2.5 抗血小板聚集，減少血栓形成:一氧化氮(NO)具有拮抗血小板聚集和擴(kuò)張血管的作用，他汀類能間接通過增加內(nèi)皮NO的產(chǎn)生和生物利用來抑制血小板的聚集，不依賴于血漿膽固醇水平［20，21］。阿托伐他汀可抑制冠心病患者組織因子介導(dǎo)的血液凝固，抑制外源性凝血途徑［22］。另外，他汀類藥物可通過增加tPA，抑制PAI-1活性和 mRNA，從而改善纖溶活性。他汀類能抑制血小板聚集、對抗凝血因子的促凝作用和增加內(nèi)皮細(xì)胞的纖溶活性。這些作用在AS進(jìn)展中尤其是在防止血栓形成和穩(wěn)定斑塊中可能具有良好的保護(hù)作用。1項包括377例患者的病例對照研究表明［23］，靜脈血栓形成的減少與他汀類藥物的使用有關(guān)。

3 臨床應(yīng)用

3.1 對冠心病的影響和PCI圍術(shù)期的心肌保護(hù)作用

在冠心病防治史上具有里程碑意義的5項大規(guī)模臨床試驗［24］，西蘇格蘭冠心病預(yù)防研究(WO-SCOPS)、美國空軍得克薩斯冠狀動脈粥樣硬化預(yù)防研究(AFCAPS/TexCAPS)、冠心病二級預(yù)防的北歐辛伐他汀生存研究(4S)、膽固醇和冠心病復(fù)發(fā)事件試驗(CARE)、缺血性心臟病普伐他汀長期干預(yù)研究(LIPID)的結(jié)果證實:采用他汀類藥物治療可有效降低心血管事件的發(fā)生率和病死率，且不增加非冠心病死亡的危險性。早期的研究，如 4S、WOSCOPS、CARE等都是與安慰劑相比。其后的研究，尤其是關(guān)于阿托伐他汀的研究針對特定的高危人群，將他汀的使用范圍不斷拓寬;同時，這些研究中不僅與安慰劑對照，還與常規(guī)治療或活性藥物對照。在此基礎(chǔ)上，2005年完成的TNT和IDEAL研究在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者中，證實更積極的他汀治療可以進(jìn)一步獲益，支持了強(qiáng)化治療的概念。大量臨床試驗顯示，他汀類藥物對PCI患者具有心臟保護(hù)作用，可有效降低 PCI術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率，并證實他汀治療是 PCI術(shù)后生存率提高的獨立預(yù)測因子［25］。美國心臟協(xié)會指出他汀是一類神奇的藥物，其對 AS的療效如同青霉素治療感染性疾病，對冠心病患者要充分應(yīng)用這類藥物。

他汀類藥物在PCI圍手術(shù)期應(yīng)用的部分循證醫(yī)學(xué)證據(jù):ARMYDA-1研究提示阿托伐他汀在穩(wěn)定型心絞痛患者中有明確的降脂外作用，而且抗炎、抗氧化、保護(hù)血管內(nèi)皮作用發(fā)生很早，更充分地提示了阿托伐他汀早期獲益作用［26］;ARMYDA-ACS研究提示短期術(shù)前大劑量使用阿托伐他汀(80 mg)可以減少行PCI的ACS患者的心肌損害并改善患者的預(yù)后終點［27］;NAPLESⅡ研究證實單次、大劑量(80 mg)、短時(24 h)內(nèi)給予阿托伐他汀具有心臟保護(hù)作用，降低擇期PCI圍術(shù)期心梗的發(fā)生率［28］;2009年公布的 ARMYDA-RECAPTURE研究是對長期接受他汀類藥物治療的PCI患者再應(yīng)用阿托伐他汀的療效測定，進(jìn)一步驗證了 PCI術(shù)前強(qiáng)化他汀治療的重要意義［29］。綜上所述，冠心病及 PCI術(shù)前后早期、積極、強(qiáng)化他汀降脂治療，可在短期內(nèi)抑制不穩(wěn)定 AS斑塊的炎癥、改善血管內(nèi)皮功能等而穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)斑塊，降低PCI術(shù)后心血管事件發(fā)生率，降低PCI術(shù)后再狹窄率。因此，合理、短期、強(qiáng)化他汀治療，可提高近期手術(shù)效果，改善遠(yuǎn)期預(yù)后，ACS患者不論既往是否服用過他汀、不論是急診PCI還是擇期 PCI，術(shù)前都應(yīng)該接受強(qiáng)化他汀治療。

3.2 腦卒中

他汀類藥物能否預(yù)防腦卒中發(fā)生及再發(fā)，尚無明確結(jié)論，但現(xiàn)有證據(jù)表明:在腦卒中的一級預(yù)防中，他汀類藥物可降低腦血管病高危人群的(主要是指冠心病、高血壓和糖尿病患者)腦卒中發(fā)生(即使在血膽固醇水平不高的情況下)，并不增加出血性卒中和腫瘤的發(fā)生率，表明他汀類藥物的安全性和耐受性均較好［30］。而在腦卒中二級預(yù)防中，證據(jù)尚不充分。Meta分析［31，32］結(jié)果顯示，他汀類藥物預(yù)防卒中再發(fā)療效不佳，且不可預(yù)防致死性卒中發(fā)生，但可預(yù)防缺血性腦卒中(TIA)發(fā)作。由于其在冠心病二級預(yù)防方面療效肯定，故臨床應(yīng)對合并有冠心病的卒中患者推薦他汀類藥物治療以預(yù)防冠心病再發(fā)及TIA發(fā)生，非冠心病的卒中患者可應(yīng)用他汀類藥物預(yù)防TIA發(fā)生或再發(fā)。隨著近年來對他汀類藥物的臨床研究取得進(jìn)展，即常規(guī)應(yīng)用降脂，穩(wěn)定斑塊，在腦卒中一級預(yù)防中具有十分重要的價值。2007年1月，國內(nèi)腦血管病和血脂領(lǐng)域的專家組成員在參考了近10年來血脂領(lǐng)域大規(guī)模隨機(jī)對照研究及相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)基礎(chǔ)上，結(jié)合中國實際國情和現(xiàn)狀，正式出臺《他汀類藥物預(yù)防缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作的專家建議》。他汀類藥物與抗血小板藥和抗高血壓藥共同構(gòu)成缺血性卒中/TIA預(yù)防的“三大藥物”［33］。目前他汀類藥物治療高膽固醇血癥和防治動脈粥樣硬化性疾病又有了新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為此國內(nèi)有關(guān)專家又進(jìn)行討論，達(dá)成了他汀類藥物防治腦血管病專家新的共識，對于缺血性卒中/TIA極高危 I、II類人群，推薦盡早啟動強(qiáng)化他汀類藥物治療，建議目標(biāo)LDL-C＜2.08 mmol·L-1或使LDL-C 下降幅度 ＞40%［34］。

3.3 治療糖尿病血管病

糖尿病是心血管疾病的等危性疾病。目前的研究表明［35-37］，他汀類治療對于糖尿病的一級預(yù)防和二級預(yù)防都有效。對于18 686例糖尿病患者進(jìn)行的14個隨機(jī)他汀類試驗的薈萃分析表明，每降低1 mmol·L-1的 LDL膽固醇就能顯著降低21%的大血管并發(fā)癥的發(fā)生，無論患者有無血管疾病史。而且，這種危險系數(shù)降低的程度在兩種類型糖尿病中很接近。他汀類藥物還能夠減緩周圍血管病，缺血性潰瘍及截肢手術(shù)的進(jìn)展速度，降低糖尿病足潰瘍患者的死亡率［38，39］。他汀類藥物對于微血管并發(fā)癥的療效與直接脂肪酸的降低相關(guān)，也和他汀類治療的多向性、間接性作用有關(guān)，這些作用包括改善血管內(nèi)皮功能及動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，改善氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，阻止血栓形成等［40，41］。他汀類強(qiáng)化治療降低了微血管并發(fā)癥(包括腎病和終末期腎病)發(fā)生的風(fēng)險，延緩腎病和視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展［42，43］。然而，目前針對 2種類型糖尿病預(yù)防和治療微血管病變的前瞻性研究還很少。

3.4 防治心房顫動

陳莉等［44］分析了大量的國內(nèi)外臨床研究，表明他汀類藥物可以預(yù)防心血管病及心臟手術(shù)后患者的Af發(fā)生，并可減少房顫的復(fù)發(fā)/發(fā)生率，不同種類的他汀類藥物對 Af的預(yù)防作用效果也有所不同。其導(dǎo)致這種他汀類藥物之間療效差異的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。雖然也有一些回顧性的研究得出不一致的結(jié)論，但由于這些研究的病例選擇存在偏倚，對他汀類藥物的類別、劑量、療程等缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化，故其可靠性不如前瞻性的試驗。因此，對他汀類藥物將來能否成為Af治療中一個新的選擇，還需要大規(guī)模、雙盲、前瞻性的研究來證實。

3.5 阿爾茨海默病

目前流行病學(xué)研究表明使用他汀類藥物治療可降低AD發(fā)病的危險性［45，46］，并可改善輕到中度 AD患者的認(rèn)知功能［47］。先前大部分研究集中于他汀類藥物的降脂作用，即認(rèn)為是通過降低膽固醇水平來減少細(xì)胞Aβ淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。但目前從基礎(chǔ)到臨床的大量研究結(jié)果顯示［48］，他汀類藥物對AD的藥理作用機(jī)制不僅僅是停留在脂代謝水平，還可以分別從異戊烯化、神經(jīng)受體、氧化應(yīng)激、免疫、血管功能等多方面進(jìn)行調(diào)節(jié)。盡管其作用的具體分子機(jī)制和信號通路還有待進(jìn)一步研究，但這些結(jié)果卻為今后他汀類藥物在神經(jīng)退行性疾病治療中的研究應(yīng)用提供了更加廣闊的發(fā)展空間。

3.5 治療高血壓

AngⅡ在AS和高血壓的發(fā)病機(jī)制中有重要作用，其大多數(shù)心血管作用由血管緊張素Ⅱ1型受體(ATR1)介導(dǎo)。在血管壁上調(diào)ATR1可引起動脈粥樣硬化。阿托伐他汀可在轉(zhuǎn)錄水平而非轉(zhuǎn)錄后水平抑制ATR1表達(dá)，從而引起血壓下降，AS減弱［49，50］。阿托伐他汀聯(lián)合氨氯地平較單純使用氨氯地平降壓更明顯，兩藥合用療效平穩(wěn)、高效、安全，有較好的協(xié)同作用。英國高血壓學(xué)會提出，他汀類可以做為防治心血管疾病的一級和二級藥物［51，52］。

4 不良反應(yīng)

4.1 肝毒性

他汀類藥物可誘導(dǎo)產(chǎn)生劑量依賴性、轉(zhuǎn)氨酶升高，但發(fā)生率較低僅為1%。肝臟是他汀類藥物的主要作用場所，肝臟損害主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高，臨床表現(xiàn)包括急性肝衰竭、肝炎、膽汁郁積或無癥狀性ALT及AST升高，此作用與他汀類藥物種類和劑量有關(guān)，通常在用藥2周以后出現(xiàn)上述情況，停用或換用其他類調(diào)節(jié)血脂藥，同時予以保護(hù)肝臟治療后，肝功能多能自行恢復(fù)，在已有肝功能異常患者使用他汀類藥物應(yīng)非常慎重。有研究表明，對基礎(chǔ) AST＞40 IU·L-1或 ALT＞35 IU·L-1的高血脂患者使用他汀類藥，6個月后4.7%的患者ALT及AST在原有的基礎(chǔ)上出現(xiàn)輕中度增高，0.6%患者出現(xiàn)嚴(yán)重增高。

4.2 肌肉毒性

他汀類藥物的一種較嚴(yán)重的不良反應(yīng)為橫紋肌溶解癥，可以破壞肌組織，釋放大量的肌紅蛋白、血肌酸，肌酸激酶(CK)的含量高于正常值10倍。嚴(yán)重情況下可以導(dǎo)致腎衰竭甚至死亡。與他汀類藥物使用相關(guān)的肌病發(fā)生率為0.1% ～0.2%，通常發(fā)生在用藥后8～25周，多表現(xiàn)為肌痛，無癥狀性血清CK值升高，不同品種之間存在差別。單用洛伐他汀、辛伐他汀或阿托伐他汀治療時，橫紋肌溶解癥發(fā)生率高于單用普伐他汀或氟伐他汀，橫紋肌溶解癥是他汀類藥物罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng)［53］，機(jī)制目前尚不明確，可能與藥物代謝受到抑制，從而導(dǎo)致血藥濃度升高抑制輔酶Q10的生物合成有關(guān)［54］。輔酶Q10缺乏引起細(xì)胞線粒體能量供應(yīng)嚴(yán)重不足，是他汀類藥物相關(guān)性肌病主要的病理生理學(xué)特征。2001年被停用的西立伐他汀曾經(jīng)導(dǎo)致美國及歐洲部分地區(qū)52例患者死亡的事故。

4.3 神經(jīng)毒性

他汀類的神經(jīng)毒性是其另一主要不良反應(yīng)之一，主要表現(xiàn)為表現(xiàn)為疼痛、麻木和感覺異常等周圍神經(jīng)損害。目前關(guān)于他汀類藥物神經(jīng)毒性的發(fā)病機(jī)制研究尚無確切定論。他汀類藥物可以阻斷膽固醇的合成，影響細(xì)胞膜的穩(wěn)定性［55］，亦通過抑制輔酶Q的合成，從而導(dǎo)致繼發(fā)軸索變性或神經(jīng)細(xì)胞凋亡［56］。部分學(xué)者認(rèn)為他汀類藥物誘發(fā)周圍神經(jīng)病變患者的神經(jīng)細(xì)胞凋亡蛋白-3(caspase-3，CPP-3)活性增高，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡［57］。隨著他汀類藥物造成神經(jīng)病變的病例報道逐漸增多，如何合理應(yīng)用這類藥物必須引起足夠重視。

4.4 其他反應(yīng)

他汀類藥物有輕度的胃腸道反應(yīng)，主要表現(xiàn)有惡心、腹痛、便秘、胃腸脹氣等。有些患者應(yīng)用他汀類藥物可出現(xiàn)乏力、胃腸道癥狀、頭痛、皮疹等現(xiàn)象，減量或停藥后可消失。

總之，盡管存在上述不良反應(yīng)，但只要合理應(yīng)用，長期使用他汀類藥治療也是安全的。他汀類藥物能為冠心病及其他如高血壓、糖尿病、腦卒中、心力衰竭等疾病的防治帶來更多的臨床益處。美國心臟病學(xué)會、歐洲心臟病學(xué)會都已發(fā)表了有關(guān)聲明，中國的心血管病專家也已發(fā)表共識［34］，一致再次肯定了他汀類調(diào)節(jié)血脂藥是冠心病一、二級預(yù)防的調(diào)節(jié)血脂的首選藥物。美國國家膽固醇教育計劃(NCEP)中關(guān)于成年人高膽固醇的預(yù)防與治療指導(dǎo)原則，包括中國在內(nèi)的世界各國血脂異常防治指南或建議等，都將他汀類藥物作為一、二級預(yù)防和治療的首選藥物。確立了他汀類藥物在調(diào)節(jié)血脂藥中的領(lǐng)先地位。他汀類藥物構(gòu)效關(guān)系略有不同，代謝途徑各有差異，因此決不能一刀切。當(dāng)然，任何藥物都有不同程度的不良反應(yīng)，關(guān)鍵是及時發(fā)現(xiàn)、調(diào)整、控制?；颊呖赏Ｓ迷撍?，更換另一種他汀類藥或采用另一類降膽固醇藥。在此，我們介紹一種天然復(fù)合制劑調(diào)節(jié)血脂藥血脂康，其中含有天然復(fù)合他汀(包括洛伐他汀，每粒中含有2.5 mg)，也含有脂肪酸、氨基酸、微量元素、甾醇、大豆異黃酮等多種有效成分，療效確切，安全性較好，價格低廉，是我國指南推薦的降脂藥物之一，建議臨床合理使用。

因此，臨床中建議:(1)開始服用他汀類藥物前，需化驗肝功能、CK、腎功能及甲狀腺功能。(2)如患者有肌肉疼痛、壓痛或觸痛，伴或不伴CK升高，應(yīng)排除常見的原因如運動和體力勞動。(3)一些無癥狀患者治療期間CK輕度升高3～5倍，可繼續(xù)應(yīng)用他汀類藥物，但應(yīng)密切隨訪，每周監(jiān)測 CK水平。(4)如有肌肉不適和無力，且連續(xù)監(jiān)測 CK有進(jìn)行性升高，應(yīng)減少他汀類藥物劑量或暫時停藥。(5)如果CK超過正常上限10倍，伴有肌肉疼痛、觸痛或排棕褐色尿液，應(yīng)立即停用他汀類藥物。用藥期間肝功能血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高小于正常上限3倍，應(yīng)繼續(xù)觀察或?qū)⑺☆愃幬餃p量，可同時加用保肝藥物，若升高大于正常上限3倍，應(yīng)立即停用他汀類藥物，加用保肝類物治療;(6)一般在服藥4～8周后，復(fù)查血脂、肝功能。如血脂降到理想范圍，可按原劑量繼續(xù)服用維持療效，6～12個月復(fù)查1次，使血脂水平一直保持在理想范圍為佳。如未達(dá)標(biāo)，需調(diào)整藥物劑量，或考慮合用其他調(diào)節(jié)血脂藥。另外，一些因素可增加服用他汀對肌病的易感性，如高齡人群、年老體弱的婦女、有多系統(tǒng)疾病、糖尿病合并慢性腎衰竭、大手術(shù)圍手術(shù)期可同時應(yīng)用多種藥物等。

5 藥物相互作用

大部分他汀類藥物如阿托伐他汀、辛伐他汀等均主要通過CYP3A4通路代謝，這類藥物與CYP3A4酶抑制劑同用時會導(dǎo)致血藥濃度升高，可能導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生，這類抑制CYP3A4酶的藥物有紅霉素、克拉霉素、環(huán)孢素、西咪替丁、氟康唑、酮康唑、維拉帕米、他克莫司、利托那韋等。相反，與CYP3A4酶誘導(dǎo)劑合用，會導(dǎo)致該他汀類藥物血藥濃度降低，不能發(fā)揮藥效，這類誘導(dǎo)劑有:巴比妥類、卡馬西平、苯妥英、地塞米松、利福平、曲格列酮等;氟伐他汀主要通過CYP2C9通路代謝，口服吸收完全，藥效比較溫和，是他汀類中毒事件發(fā)生中最少的藥物，CYP2C9酶抑制劑有:胺碘酮、西咪替丁、復(fù)方磺胺甲口惡唑(復(fù)方新諾明)、酮康唑、甲硝唑、噻氯匹定、扎魯司特等，誘導(dǎo)劑有:巴比妥類、卡馬西平、苯妥英鈉、利福平、乙醇等，與這些藥物合用時要注意。瑞舒伐他汀約10%通過CYP2C9通路，只有普伐他汀是唯一不通過CYP代謝的他汀類藥物。

此外，貝丁酸類調(diào)節(jié)血脂藥與他汀類藥物有協(xié)同肌肉毒作用，其機(jī)制主要是阻滯Cl通道而抑制肌細(xì)胞的去極化，致使肌纖維持續(xù)處于收縮狀態(tài)而加劇肌細(xì)胞的破壞。當(dāng)與他汀類藥物合用時，因肌肉毒的協(xié)同作用而導(dǎo)致嚴(yán)重的致死性的橫紋肌溶解癥。其發(fā)生率由單用他汀類的＜1%，增加到并用的10% ～30%，增加肌病危險，應(yīng)極慎重。

對于高齡、體形瘦弱、多系統(tǒng)疾病(心、腎功能不全)、圍手術(shù)期等患者，建議制定聯(lián)合調(diào)脂方案，多由他汀類藥物與另一種調(diào)節(jié)血脂藥組成:他汀類與依折麥布合用，可協(xié)同降低血LDL水平的最佳選擇，聯(lián)合治療不增加肝毒性、肌肉毒性和橫紋肌溶解癥的發(fā)生;他汀類與煙酸合用可顯著升高HDL，但應(yīng)加強(qiáng)血糖和肌病發(fā)生的監(jiān)測;他汀類與膽酸螯合劑協(xié)同降低血LDL水平，僅用于其他降脂治療無效或不能耐受者;他汀類與ω-3脂肪酸治療混合型高脂血癥，安全、有效。

6 他汀類藥物在我國的應(yīng)用現(xiàn)狀分析

李靜等［58］曾對2007年6—12月期間，在中國有 10座城市39家三級醫(yī)院的8 161例冠心病患者(均為高危狀態(tài)，具有他汀類藥物治療的適應(yīng)證)他汀類藥物使用情況進(jìn)行調(diào)查分析。然而調(diào)查顯示只有54.1%的患者正在服用他汀類藥物。服藥患者中，19.8%用藥持續(xù)時間短于其罹患冠心病的病史時間。表明他汀藥物在冠心病患者中的使用明顯不足，且與西方國家存在較大差距［59］。參加該項研究的三級醫(yī)院全部是位于大中城市，研究對象均為當(dāng)?shù)爻鞘泻徒季用?，接受?jīng)皮冠脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)和冠脈旁路移植術(shù)(CABG)治療的比例高達(dá)49.4%和12.7%，因此較好地代表了國內(nèi)大醫(yī)院目前冠心病的診治現(xiàn)狀。接受PTCA、CABG和罹患心肌梗死的患者他汀類藥物使用情況優(yōu)于普通冠心病患者，說明醫(yī)生和患者的重視程度是決定他汀類等藥物使用的一個因素;盡管冠心病合并糖尿病為極高危狀態(tài)，需要更積極的他汀類治療，本研究中合并糖尿病對他汀類藥物使用率并無影響。提示部分醫(yī)生對根據(jù)心血管病發(fā)病綜合危險大小決定調(diào)脂治療干預(yù)強(qiáng)度的重要原則認(rèn)識不足，仍然以血脂水平指導(dǎo)他汀類用藥，認(rèn)為只有血總膽固醇和 LDL-C水平升高才需要藥物治療，造成他汀類藥物使用率過低;隨病史時間延長，他汀類藥物使用率逐漸下降，也提示部分醫(yī)生和患者對長期服用他汀類藥物的必要性認(rèn)識不足，可能血脂降至所謂的“正?！焙蠹赐Ｋ?合并缺血性腦卒中的冠心病患者他汀類藥物使用率顯著低于無腦卒中病史者，提示神經(jīng)科醫(yī)生和患者對他汀類藥物的接受程度低于心臟科。這可能是因為擔(dān)心血脂水平過低會造成出血性腦卒中風(fēng)險的增加;此外，隨患者年齡增加，他汀類藥物使用率逐漸降低，提示醫(yī)生對于老年患者使用他汀類藥物的安全性顧慮更大。大量隨機(jī)、對照臨床試驗已證實了他汀類藥物在冠心病二級預(yù)防中的有效性和安全性。由于罹患心血管病的絕對危險隨年齡增長而增加，指南推薦對老年冠心病患者同樣應(yīng)進(jìn)行積極的調(diào)脂治療，但應(yīng)注意監(jiān)測肝腎功能和肌酸激酶，根據(jù)具體情況選擇個體化劑量。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)亦顯示，強(qiáng)化他汀治療并不增加致死性出血性腦卒中的風(fēng)險。對于冠心病患者，接受他汀治療獲益顯著大于風(fēng)險。

血脂異常的治療是一個長期過程，有些患者將終身服藥?！吨袊扇搜惓７乐沃改稀分赋?，在積極推廣應(yīng)用他汀類藥的同時需要嚴(yán)格按規(guī)定監(jiān)測不良反應(yīng)，謹(jǐn)慎使用以達(dá)到安全。只要合理應(yīng)用，長期使用他汀類藥治療也是安全的。然而國內(nèi)調(diào)研結(jié)果顯示，即使是國內(nèi)大醫(yī)院的城市冠心病患者中，他汀類藥物的使用都存在明顯不足，平均水平更不容樂觀。如何將循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及時準(zhǔn)確地運用到臨床實踐中去，使臨床治療更加科學(xué)化和規(guī)范化，仍是臨床工作者和衛(wèi)生決策部門今后所面臨的一個重大課題。

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