黃漢生

（廣西柳州市腫瘤醫(yī)院化療科，廣西 柳州 545006）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，內(nèi)分泌治療的原理是通過抑制或減少雌激素的分泌，并降低其水平或者阻斷雌激素的作用途徑，從而阻斷腫瘤賴以生存的“養(yǎng)分”來源。目前，超過半數(shù)的中國乳腺癌患者都表現(xiàn)為激素受體陽性，對這類患者而言，內(nèi)分泌治療是降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險最有效的手段之一。筆者就近年來乳腺癌內(nèi)分泌治療臨床研究新進展作一具體匯報。

1 乳腺癌內(nèi)分泌治療的發(fā)展史

乳腺癌內(nèi)分泌治療的歷史，可以追朔到1896年Beatson首先報道3例絕經(jīng)前晚期乳腺癌，其中2例患者在切除雙側(cè)卵巢后腫瘤體積明顯變小。之后的100年以來，隨著醫(yī)學(xué)的不斷進步，對乳腺癌的了解也越來越透徹，乳腺癌的內(nèi)分泌治療經(jīng)歷了一系列的發(fā)展，從腎上腺切除、卵巢切除，到雄激素、雌激素、孕激素、抗雌激素，再到芳香化酶抑制劑治療等過程。直到今天，內(nèi)分泌治療在早期乳腺癌術(shù)后輔助治療以及晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移治療得到了普遍的認可。

2 內(nèi)分泌治療的原理

乳腺的正常發(fā)育基于多種激素的相互協(xié)調(diào)作用，乳腺癌發(fā)生后，一部分的癌組織依賴于激素受體而生長發(fā)育，就是臨床上稱為激素依賴性腫瘤。在諸多激素中促進腫瘤組織生長發(fā)育的激素主要是雌二醇（E2），其次為雌酮（E1）。通過由ER介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄促使癌細胞增殖，并通過影響垂體和其他內(nèi)分泌器官分泌多肽激素或其他因子而間接影響乳腺癌生長。乳腺癌內(nèi)分泌治療的機制是改變激素依賴性腫瘤生長所需要的內(nèi)分泌微環(huán)境，阻斷了其生長發(fā)育的途徑，是腫瘤細胞的增殖停滯在G0/G1期，得到理想的治療。目前治療乳腺癌的內(nèi)分泌手段都是抑制或者去除雌激素的作用，延長患者的壽命。

3 內(nèi)分泌治療的基本藥物

3.1 抗雌激素藥物

抗雌激素藥物通過消除腫瘤所依賴的激素誘導(dǎo)性生長刺激作用，達到治療效果，20世紀70年代，隨著三苯氧胺的出現(xiàn)，內(nèi)分泌治療乳腺癌有了新的突破。①三苯氧胺：三苯氧胺是使用最早的抗雌激素藥物，是非甾體抗雌激素類抗癌藥，其抗癌機制主要是通過與雌二醇競爭胞內(nèi)雌激素受體，與受體形成穩(wěn)定的復(fù)合物并轉(zhuǎn)運于核內(nèi)，使胞內(nèi)雌激素受體被耗竭，阻斷雌二醇體內(nèi)吸收，從而抑制雌激素依賴性的乳腺癌生長。美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組（NSABP）大規(guī)模的臨床試驗研究發(fā)現(xiàn)，三苯氧胺可以使乳腺癌高危婦女的乳腺癌發(fā)生率降低接近50%[1]，所以三苯氧胺在美國已經(jīng)獲得批準，成為高危婦女預(yù)防乳腺癌用藥。陳煥齡等[2]在觀察三苯氧胺對雌激素受體陽性乳腺癌細胞侵襲轉(zhuǎn)移能力的影響及其機制這一課題中發(fā)現(xiàn)，三苯氧胺對MCF-7侵襲轉(zhuǎn)移均有一定的抑制作用，均可下調(diào)其MMP-9基因表達，上調(diào)其TIMP-1基因表達，三苯氧胺可抑制雌激素受體陽性MCF-7乳腺癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組（NSABP）在B-14實驗中，已服用TAM 5年的ER陽性、LN陰性的患者隨機分成2組，一組是繼續(xù)用TAM 5年組，一組是安慰劑5年組，隨訪了7年后發(fā)現(xiàn)安慰劑5年組的DFS反而優(yōu)于繼續(xù)用TAM 5年組，兩組的OS無統(tǒng)計學(xué)差異[3]，但是研究人員ATLAS在其試驗中發(fā)現(xiàn)，服用TAM 10年后可以進一步降低乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險，其程度達到了13%～14%，但仍需大樣本臨床試驗來證實[4]。②托瑞米芬：托瑞米芬是是繼三苯氧胺滯后被美國食品和藥物管理局（FDA）批準為乳腺癌的抗雌激素藥物，他抗癌的機制主要是與與雌激素競爭性地與乳腺癌細胞漿內(nèi)雌激素受體相結(jié)合，阻止雌激素誘導(dǎo)的癌細胞DNA的合成及增殖[5]。Locci等研究發(fā)現(xiàn)，托瑞米芬減少轉(zhuǎn)移生長因子TGF-β1的產(chǎn)生主要是通過抑制自分泌和旁分泌的途徑來實現(xiàn)的[6]。

3.2 芳香化酶抑制劑（AIs）

第三代芳香抑制劑問世以來，其選擇性強、療效顯著、不良反應(yīng)小的優(yōu)點成為絕經(jīng)后乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的主要手段之一[7,8]。第三代芳香抑制劑在抑制雌激素水平強度上強于第一、二代，幾乎不會影響腎上腺皮質(zhì)激素的代謝;而且其生物活性好，藥物半衰期長，有較理想的療效[9]。

Jaeobs 進行的一項隨機雙盲臨床試驗中，選擇不適合保乳手術(shù)的患者一組口服來曲唑（170例），另一組口服他莫西芬（154例），治療4個月；結(jié)果顯示，來曲唑組和他莫西芬組的臨床有效率分別為55%和36%（P=0.001），超聲有效率為35%和25%（P=0.042），保乳手術(shù)率為45%和35%（P=0.001）[10]。有兩項試驗比較這兩種藥物療效，病例總數(shù)為535例。IMPACT試驗入選標準為腫塊≥2cm的患者，PROTAT試驗入選標準為大腫塊/局部晚期患者，治療時間為3個月。結(jié)果表明，阿那曲唑組和他莫西芬組的臨床有效率分別為45%和36%（P=0.052），超聲有效率為32%和27%（P=0.91），可能增加手術(shù)切除率為47%和35%（P=0.021），實際增加手術(shù)切除率為43%和31%（P=0.019）[11]。IES隨機、雙盲的對照試驗納入73例乳腺癌患者，人選標準為T1～T4期，治療時間為3個月。結(jié)果顯示，依西美坦組與他莫西芬組的臨床有效率分別為89%和57%（P＜0.05），超聲有效率為69%和41%（P=0.088），保乳手術(shù)率為39%和11%（P＜0.05）[12]。Faslodex llI期臨床[13]副顯示的療效至少不低于芳香酶抑制劑阿那曲唑。芳香酶抑制劑能抑制雌激素的分泌，他莫昔芬則阻斷雌激素受體，而Faslo-dex與這二者不同，它以乳腺癌細胞的雌激素受體為靶點，抑制其作用。Faslodex是唯一在他莫昔芬作用失敗后可廣泛用于臨床的抗雌激素藥物，表明Faslodex與他莫昔芬的作用機制不同，開辟了一條治療激素敏感型乳腺癌的新路。

3.3 促黃體生成素釋放激素類似物（LHRH類似物）

LH-RH是由下丘腦分泌的肽類激素，從下丘腦每隔一個半小時釋放一次促黃體生成素釋放激素，與垂體的LH-RH受體結(jié)合生成和釋放促黃體生成素和促卵泡成熟素，刺激卵巢分泌雌激素[14,15]。研究人員運用goserelin對晚期乳腺癌初治者75例進行觀察發(fā)現(xiàn)，CR 7例，PR 18例，SD 11例，PD 39例。有效率33%，其作用的療效和機體雌激素受體狀況有關(guān)，本研究中7例CR中有6例為ER （+）[16]。Jonat等goserelin聯(lián)合tamoxifen與單藥LH-RH類似物對晚期乳腺癌患者進行治療對比，結(jié)果顯示：在中位生存期、骨轉(zhuǎn)移例數(shù)兩組均有顯著性差異，聯(lián)合治療例數(shù)少于單藥治療[17]。

4 乳腺癌治療展望

乳腺癌一旦進入浸潤癌階段就有發(fā)生全身性轉(zhuǎn)移的可能，而乳腺癌主要的致命危害是全身性轉(zhuǎn)移。不論是從生存機會的角度還是從生活質(zhì)量的角度，合理有序的綜合治療都是最有優(yōu)勢的。如何選擇乳腺癌的治療策略及評估乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移危險都是今后乳腺癌工作者需要努力的方向[18]。隨著醫(yī)療水平的不斷發(fā)展，新輔助內(nèi)分泌治療越來越受到重視，這療法為臨床提供了新思路、新方法。隨著新一代高效內(nèi)分泌藥物的開發(fā)利用，對內(nèi)分泌治療認識的不斷深入，新輔助內(nèi)分泌治療值得更多的臨床醫(yī)生探究，臨床應(yīng)用會更加廣泛，將為乳腺癌的治療提供更完美、更合理的系統(tǒng)化方案。筆者將不斷努力總結(jié)、學(xué)習(xí)。

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