張 婷

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200233)

阿爾茨海默病(AD)是導(dǎo)致老年人發(fā)病和死亡的重要原因〔1〕。大量的研究表明，血管性的危險因素是中老年意識下降的重要原因，且患過急性腦卒中的病例中繼發(fā)AD的概率極高。很多危險因素對于AD和缺血性腦卒中是交叉的，常見的有高齡、高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、吸煙、心肌梗死、房顫、ApoE4等位基因等〔2～4〕。臨床病例研究也顯示超過1/3的AD死者腦內(nèi)存在不同程度的腦血管病理改變，如:①典型的多發(fā)性梗死性腦病(multi-infarct encephalopathy，MIE)為最常見的類型，特別是在大腦中動脈所支配的左側(cè)或雙側(cè)大腦半球區(qū)域;②微血管病變(small vessel pathology，SMVA)，由于高血壓微血管病變、房顫等引起的在基底節(jié)、白質(zhì)、皮層、海馬等廣泛區(qū)域的微梗死灶;③缺血后腦病(post-ischemic encephalopathy)，與心跳呼吸暫?；蚋哐獕旱认嚓P(guān)的皮層壞死，多發(fā)性缺血后損傷，以及海馬硬化癥等;以及其他的類型〔5，6〕，而這些又均為缺血性腦卒中的病理特征。研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血與AD病理改變并存的病例具有最為明顯的癡呆癥狀，被認(rèn)為二者具有協(xié)同作用。

1 腦缺血后的低灌注和能量代謝改變與AD

在AD病理發(fā)展過程中導(dǎo)致腦血管病變的一個重要因素是低灌注導(dǎo)致的氧化應(yīng)激。研究表明，AD病人存在慢性的低灌注，AD時腦的特點就是能量代謝的障礙，PET顯示AD病人腦的頂葉和顳葉的氧-葡萄糖的代謝率明顯下降〔7～9〕。這一現(xiàn)象在還未發(fā)展為AD病變的ApoE4純合子腦中就已經(jīng)存在〔8〕。腦組織內(nèi)葡萄糖和氧的供應(yīng)減少，可導(dǎo)致線粒體功能出現(xiàn)障礙，其代表性的變化是細(xì)胞色素氧化酶(cytochrome oxidase，CO)活性降低。一些研究表明腦缺血后CO活性降低可能在AD的發(fā)病中起一定作用。線粒體損傷還促進(jìn)炎性細(xì)胞因子釋放，從而引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷，引發(fā)異常的蛋白合成，誘導(dǎo)β淀粉樣蛋白(amyloidβprotein，Aβ)形成。長期的腦供血不足可使毛細(xì)血管發(fā)生退行性改變，即毛細(xì)血管內(nèi)膜淀粉樣蛋白沉積、內(nèi)皮細(xì)胞受壓、基層膠原增厚、管腔扭曲，從而使血流從層流變?yōu)闇u流，不利于葡萄糖、氧和蛋白從毛細(xì)血管內(nèi)向腦組織轉(zhuǎn)運，加重了腦組織內(nèi)葡萄糖和氧的缺乏〔9〕。腦缺血后產(chǎn)生鈣超載，興奮性氨基酸毒性作用使神經(jīng)元功能受損〔10〕;ATP減少還可使高爾基體受損，一方面可能導(dǎo)致異常淀粉樣蛋白前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)翻譯后加工，從而生成Aβ，最后形成老年斑;另一方面可能導(dǎo)致異常的tau蛋白過度磷酸化，形成雙股螺旋絲(paired helical filaments，PHF)和NFT。NFP和SP可促進(jìn)神經(jīng)退行性變的發(fā)生，最終可導(dǎo)致腦萎縮和嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙〔9〕。SP的核心主要是Aβ沉積。APP在軸突內(nèi)進(jìn)行依賴能量的快速順行轉(zhuǎn)運，而腦缺血引起的能量代謝障礙使這一轉(zhuǎn)運過程受阻，導(dǎo)致APP積聚和異常降解，最終引起Aβ沉積。蛋白激酶和蛋白磷酸(酯)酶都在tau蛋白磷酸化過程中起重要作用，前者使tau蛋白磷酸化，后者使之去磷酸化，二者的相對活性決定了tau蛋白的磷酸化狀態(tài)。近年發(fā)現(xiàn)，在含有NFT的神經(jīng)元中，有一些蛋白激酶的活性異常增高，包括糖原合成酶激酶-3β (glucogen synthase kinase-3β，GSK-3β)、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)、細(xì)胞周期素依賴的激酶 5(cyclin dependent kinase，CDK5)、P38〔9，10〕等。AD患者腦內(nèi)葡萄糖和氧的代謝持續(xù)抑制，其抑制程度與AD嚴(yán)重程度正相關(guān)。位于毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-1(glucose transporter 1，GLUT-1)在AD患者腦內(nèi)明顯減少，這進(jìn)一步減少了對神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的葡萄糖供應(yīng)〔11〕。低灌注能量代謝障礙導(dǎo)致反應(yīng)性的膠質(zhì)增生，與膠質(zhì)瘢的形成有關(guān)，并且具有Aβ的反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞可能在組織的病理修復(fù)作用中起了重要作用。在膠質(zhì)細(xì)胞中Aβ和APP的C末端免疫陽性，表明腦缺血為APP及其蛋白裂解片段在腦內(nèi)的沉積提供了適宜環(huán)境，缺血再灌注損傷和反應(yīng)性增生的含Aβ蛋白的膠質(zhì)細(xì)胞，可能為研究AD病變中退行性病變過程形成提供了重要信息〔12〕。

2 AD的神經(jīng)血管假說

在傳統(tǒng)的觀點里，神經(jīng)元是最初受到疾病損傷的靶細(xì)胞，而血管病變是繼發(fā)于神經(jīng)元的損傷。突觸和/或神經(jīng)元的功能不良可以加速神經(jīng)血管機制上游的因素，但是這種效應(yīng)只是局限于大腦激活導(dǎo)致的腦血流量(cerebral blood flow，CBF)的變化。有人提出AD的神經(jīng)血管假說。神經(jīng)血管單位的功能不良提供了大量的AD神經(jīng)血管病變的級聯(lián)〔13〕。在90%的AD病人中，都可以在其血管中發(fā)現(xiàn)Aβ蛋白，血管平滑肌細(xì)胞而非神經(jīng)元是Aβ的主要來源，因為血管平滑肌細(xì)胞表現(xiàn)了大量的APP免疫陽性。在有過腦卒中病史的AD病人存在腦血管的平滑肌細(xì)胞層幾乎完全被Aβ的沉積所取代。這一發(fā)現(xiàn)提示，血管系統(tǒng)在AD病變發(fā)展最初受到損傷。由于異常血管新生或者內(nèi)皮細(xì)胞老化，Aβ通過血腦屏障 (Blood-Brain barrier，BBB)清除不良，與 Aβ 清除受體(如 LRP)〔14，15〕的低水平或內(nèi)流受體(如RAGE)〔16〕的高水平相關(guān)，而導(dǎo)致腦細(xì)胞間隙組織液(Interstitial fluid，ISF)中可溶性的神經(jīng)毒性Aβ濃度增高、血管淀粉樣病變的產(chǎn)生和高水平的纖維狀A(yù)β。通過BBB的轉(zhuǎn)運交換對CNS的可溶性Aβ的濃度影響很大，這對具有神經(jīng)毒性的Aβ寡聚體和具有血管毒性的聚集的Aβ的形成意義很大。可溶性的Aβ轉(zhuǎn)運通過BBB主要是通過糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE)〔16〕和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(LRP)〔14，15〕介導(dǎo)的。生理狀態(tài)下，ISF中游離Aβ的濃度是血漿里的6倍，但是細(xì)胞外液中(包括血漿)的是腦脊液(Cerebro-Spinal Fluid，CSF)和ISF中的10倍。Aβ蛋白水解酶的功能不良加劇了 Aβ通過BBB的清除不良，而Aβ血管沉積激活了LRP清除受體和對抗血管新生。這種APP來源的Aβ蛋白(主要是Aβ1-40)可導(dǎo)致神經(jīng)血管的脫離，血管退變，腦的低灌注和神經(jīng)血管炎癥，最終使BBB損壞，神經(jīng)元所處內(nèi)環(huán)境化學(xué)失衡，突觸和神經(jīng)元功能失調(diào)、損傷和丟失〔17〕。基于這種假設(shè)，提出了一系列的對AD潛在的治療策略:提高對Aβ的清除，增強神經(jīng)血管的修復(fù)，保護(hù)神經(jīng)血管單位免受凋亡誘發(fā)的損傷。

3 糖尿病促進(jìn)腦卒中后癡呆的風(fēng)險

2型糖尿病和其他一些代謝綜合征是頸動脈和顱內(nèi)動脈硬化癥的危險因素〔18，19〕，所以它們也增加了患腦卒中以及認(rèn)知功能下降的風(fēng)險〔20〕。糖尿病導(dǎo)致血液的高凝狀態(tài)，血液的高凝表現(xiàn)在抗纖溶和其他促凝血因子濃度的增加，以及NO代謝的改變。糖尿病及糖尿病前期患者的NO代謝障礙，可能影響到內(nèi)皮素依賴的血管舒張〔21～23〕。在長期的高血糖作用下，糖尿病患者腦內(nèi)毛細(xì)血管發(fā)生變異，血管的基底膜增厚。微血管的改變可能導(dǎo)致慢性的、隱秘的腦缺血，腦組織內(nèi)葡萄糖和氧的供應(yīng)減少，可導(dǎo)致線粒體功能出現(xiàn)障礙，其代表性的變化是細(xì)胞色素氧化酶(cytochrome oxidase，CO)活性降低，產(chǎn)生皮質(zhì)下的白質(zhì)病變。雖然腦白質(zhì)的病變在普通老年人中也存在，但是利用核磁共振(MRI)技術(shù)對2型糖尿病患者研究發(fā)現(xiàn)，其腦白質(zhì)的病變較正常人群更嚴(yán)重，并且增加了患隱秘性腦梗死的幾率〔24〕。糖尿病導(dǎo)致的腦缺血引起活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生。ROS產(chǎn)生于炎癥和損傷部位，高濃度的ROS可以導(dǎo)致細(xì)胞的損傷和死亡，使氧化應(yīng)激的主要攻擊對象—血管內(nèi)皮的通透性增加，并增加了白細(xì)胞的粘附作用〔25〕。糖尿病與肥胖、動脈硬化、高血壓及血栓和炎癥形成等因素相關(guān)，而以上這些因素目前已被確認(rèn)為是導(dǎo)致腦血管病變、腦卒中和認(rèn)知下降及癡呆的獨立的危險因素〔26～29〕。防治糖尿病能否成為降低腦卒中后癡呆發(fā)生率的有效途徑成為目前一個研究熱點。

4 AD中ApoE、高脂蛋白血癥與血管改變的關(guān)系

ApoE是參與膽固醇代謝的重要血清脂蛋白之一，也是粥樣硬化和AD共同的危險因素。ApoE基因位于19號染色體，ApoE有3種等位基因E2、E3、和E4。ApoE4基因的頻率增高可增加患AD的風(fēng)險性〔30〕。ApoE4編碼的蛋白ApoE存在于患者的腦組織的P物質(zhì)和神經(jīng)纖維纏結(jié)中。ApoE可以與可溶性Aβ結(jié)合使其構(gòu)象由α螺旋變成β折疊，產(chǎn)生神經(jīng)毒性。研究認(rèn)為，AD患者腦脊液中ApoE可能與Aβ結(jié)合〔31〕，以至患者腦脊液中ApoE的水平低于正常對照組，可能因為ApoE及其受體和Aβ結(jié)合后沉積在淀粉樣斑塊中。但也有一些相反的報道，認(rèn)為ApoE作為AD的生化標(biāo)志物沒有好的特異性，在血管性癡呆中ApoE水平也下降，且隨著癡呆加重而下降明顯，認(rèn)為ApoE水平下降與腦萎縮程度、蛋白質(zhì)損害程度有關(guān)，與ApoE基因無關(guān)〔32〕。高脂蛋白血癥亦可以造成對NO介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞依賴的血管擴張機制的損害。AD病人較正常人的腦脊液中脂蛋白的代謝發(fā)生改變〔33〕。研究表明，高膽固醇血癥可以導(dǎo)致AD鼠CNS中Aβ的水平大大提高，Aβ的水平與血漿和CNS中膽固醇的水平密切相關(guān);并且Aβ的水平與淀粉樣蛋白沉積的數(shù)量和大小相關(guān)。

毫無疑問，存在某些機制將腦缺血和AD聯(lián)系起來。雖然這些機制還沒有完全搞清楚，但是為今后的研究提供了一個相當(dāng)熱門的領(lǐng)域。因為AD病因尚不確定，病理機制復(fù)雜，目前仍無十分有效的治療藥物和方法。如果腦缺血在AD發(fā)病中的作用及其環(huán)節(jié)能夠得以明確，則可以為預(yù)防和治療AD開辟一條新的途徑，這無疑是具有重要意義的。

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