汪曉靜，李光武，張其霞

（山東醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，山東濟(jì)南250002）

對(duì)全國(guó)高職高專藥品類專業(yè)衛(wèi)生部“十一五”規(guī)劃教材《藥理學(xué)》中“抗瘧藥”一節(jié)有關(guān)問(wèn)題的商榷

汪曉靜，李光武，張其霞

（山東醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，山東濟(jì)南250002）

“十一五”規(guī)劃教材；藥理學(xué)；抗瘧藥；瘧原蟲

全國(guó)高職高專藥品類專業(yè)衛(wèi)生部“十一五”規(guī)劃教材《藥理學(xué)》（以下簡(jiǎn)稱教材）通過(guò)主編王迎新、彌曼以及各位參編老師的共同努力，于2009年1月由人民衛(wèi)生出版社出版發(fā)行。該教材貫徹執(zhí)行了教育部教高〔2006〕16號(hào)文件精神，在指導(dǎo)思想、內(nèi)容處理以及編寫形式上都具有鮮明的職業(yè)教育特色，適應(yīng)了專業(yè)教育、教學(xué)改革和發(fā)展的需要，與專業(yè)的培養(yǎng)目標(biāo)以及課程目標(biāo)高度契合，因此被全國(guó)眾多開設(shè)藥學(xué)、藥品經(jīng)營(yíng)與管理等專業(yè)的高職高專院校所使用，其將為我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)生產(chǎn)、流通、管理第一線高素質(zhì)技能型人才的培養(yǎng)發(fā)揮重要的作用。

但是，我們不無(wú)遺憾地指出本教材第三十六章第一節(jié)“抗瘧藥”部分對(duì)瘧原蟲生活史及其相關(guān)知識(shí)的描述出現(xiàn)了明顯的不妥之處。瘧原蟲的生活史是教、學(xué)抗瘧藥物的切入點(diǎn)和基礎(chǔ)，如果不明確蟲體的發(fā)育過(guò)程，勢(shì)必影響教師尤其是學(xué)生對(duì)抗瘧藥物藥理作用和臨床應(yīng)用的理解。

1 瘧原蟲生活史的基本過(guò)程

1.1 已公認(rèn)的瘧原蟲生活史的基本過(guò)程

自1880年法國(guó)學(xué)者Laveran在瘧疾患者血中發(fā)現(xiàn)瘧原蟲以后，諸多科學(xué)家歷經(jīng)一個(gè)世紀(jì)的探索研究，迄今得以明確了瘧原蟲生活史的基本過(guò)程。瘧原蟲生活史的完成，需要人體和雌性按蚊2種宿主，具有無(wú)性生殖和有性生殖2個(gè)時(shí)代。

1.1.1 瘧原蟲在人體內(nèi)的發(fā)育 包括在肝細(xì)胞內(nèi)（紅細(xì)胞外期）和紅細(xì)胞內(nèi)（紅細(xì)胞內(nèi)期）發(fā)育。該階段蟲體除進(jìn)行無(wú)性的裂體增殖之外，部分紅細(xì)胞內(nèi)期的原蟲經(jīng)過(guò)數(shù)代裂體增殖之后，其再侵入其他紅細(xì)胞內(nèi)發(fā)育，可以形成雌配子體與雄配子體。

1.1.2 瘧原蟲在蚊體內(nèi)的發(fā)育 瘧原蟲的雌、雄配子體到達(dá)雌性按蚊體內(nèi)后，經(jīng)過(guò)形態(tài)和生理的變化，形成雌、雄配子，2者結(jié)合進(jìn)行有性的配子生殖，之后進(jìn)行孢子增殖形成數(shù)以萬(wàn)計(jì)的子孢子。子孢子移行至按蚊的唾液腺，當(dāng)其叮咬人體吸血時(shí)又會(huì)感染人體。

由此可見瘧原蟲的無(wú)性生殖是在人體內(nèi)進(jìn)行的，而有性生殖即雌、雄配子的結(jié)合雖然是在雌性按蚊體內(nèi)完成，但雌、雄配子體卻形成于人體紅細(xì)胞內(nèi)。

1.2 教材中的不妥之處

教材中描述瘧原蟲的配子體形成于蚊體，確屬不妥。

2 瘧原蟲在肝細(xì)胞內(nèi)發(fā)育

2.1 瘧原蟲在肝細(xì)胞內(nèi)發(fā)育的2種學(xué)說(shuō)

2.1.1 原發(fā)性紅細(xì)胞外期和繼發(fā)性紅細(xì)胞外期學(xué)說(shuō)該學(xué)說(shuō) 是由肖特（Shortt）及加納姆（Garnham）于1948提出的，當(dāng)時(shí)他們認(rèn)為當(dāng)人體被受瘧原蟲子孢子感染的雌性按蚊叮咬后，子孢子可隨按蚊的唾液進(jìn)入人體內(nèi)，經(jīng)血液潛入肝細(xì)胞，在肝細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行裂體增殖后肝細(xì)胞被脹裂，釋放出大量的裂殖子。此為原發(fā)性紅細(xì)胞外期（或紅細(xì)胞前期）。原發(fā)性紅細(xì)胞外期所釋放的裂殖子一部分進(jìn)入紅細(xì)胞內(nèi)發(fā)育，另一部分繼續(xù)侵入肝細(xì)胞進(jìn)行裂體增殖，此過(guò)程反復(fù)進(jìn)行稱為繼發(fā)性紅細(xì)胞外期（紅細(xì)胞外期）。這一學(xué)說(shuō)流傳20余年，經(jīng)大量實(shí)驗(yàn)研究均未能證實(shí)，于1975年被世界衛(wèi)生組織正式否定[1]。

2.1.2 子孢子休眠學(xué)說(shuō) 1977年李森科（Lysenko）等提出，間日瘧原蟲的子孢子在發(fā)育繁殖的速度上可能是多態(tài)的，其進(jìn)入肝細(xì)胞后，有的迅速發(fā)育繁殖完成紅細(xì)胞外期的裂體增殖，產(chǎn)生的裂殖子侵入血流，稱之為速發(fā)型子孢子；有的則需要經(jīng)歷數(shù)月至數(shù)年的休眠期后才能完成紅細(xì)胞外期裂體增殖，再進(jìn)入血液，稱之為遲發(fā)型子孢子（休眠子）。而后，克羅托夫斯基（Krotoski）等于1980年、1982年、1986年證實(shí)了間日瘧原蟲在靈長(zhǎng)類動(dòng)物肝細(xì)胞內(nèi)存在有休眠子，即間日瘧原蟲子孢子有速發(fā)型和遲發(fā)型2種遺傳類型[1]。

目前間日瘧原蟲和卵形瘧原蟲子孢子的休眠學(xué)說(shuō)已被國(guó)內(nèi)外學(xué)者廣泛接受，并認(rèn)為遲發(fā)型子孢子與瘧疾復(fù)發(fā)有關(guān)（惡性瘧原蟲和三日瘧原蟲無(wú)遲發(fā)型子孢子），該學(xué)說(shuō)能較好的解釋瘧疾復(fù)發(fā)的機(jī)理。

2.2 教材中的不妥之處

教材中對(duì)瘧原蟲在肝細(xì)胞內(nèi)的發(fā)育仍然沿用了已被否定的原發(fā)性紅細(xì)胞外期和繼發(fā)性紅細(xì)胞外期學(xué)說(shuō)，很明顯這是不妥的。

3 速發(fā)型子孢子紅細(xì)胞外期發(fā)育時(shí)間

3.1 人體4種瘧原蟲的速發(fā)型子孢子紅細(xì)胞外期發(fā)育時(shí)間

不同種、株瘧原蟲的速發(fā)型子孢子紅細(xì)胞外期的發(fā)育時(shí)間不同，最常見的間日瘧原蟲和惡性瘧原蟲的發(fā)育時(shí)間分別為6～8天和5～7天，而少見的三日瘧原蟲和卵形瘧原蟲的發(fā)育時(shí)間則分別為11～12天和9天[2]。

3.2 教材中的不妥之處

教材中將速發(fā)型子孢子紅細(xì)胞外期發(fā)育時(shí)間（教材中描述的原發(fā)性紅細(xì)胞外期）描述為10～14天，與4種瘧原蟲的發(fā)育時(shí)間皆不吻合。

4 瘧疾的潛伏期

4.1 瘧疾潛伏期的準(zhǔn)確含義

瘧疾潛伏期是指子孢子侵入人體到瘧疾發(fā)作的間隔時(shí)間。由于瘧疾的發(fā)作是血中瘧原蟲的數(shù)量到達(dá)發(fā)熱閾值（引起瘧疾發(fā)作的血中原蟲的最低值）而引起的，因此潛伏期應(yīng)包括紅細(xì)胞外期和紅細(xì)胞內(nèi)期瘧原蟲經(jīng)幾代裂體增殖達(dá)到發(fā)熱閾值所需要的時(shí)間。

4.2 教材中的不妥之處

教材中對(duì)瘧疾潛伏期的描述是“子孢子侵入肝細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行裂體增殖，導(dǎo)致肝細(xì)胞裂解釋放裂殖子，但此時(shí)感染者沒有癥狀，稱為瘧疾的潛伏期”，即簡(jiǎn)單的將潛伏期理解為速發(fā)型子孢子紅細(xì)胞外期發(fā)育（教材中描述的原發(fā)性紅細(xì)胞外期）所需要的時(shí)間，忽略了瘧疾發(fā)作對(duì)瘧原蟲血癥密度的要求。

5 瘧疾的復(fù)發(fā)

5.1 瘧疾復(fù)發(fā)的機(jī)制

目前盡管對(duì)瘧疾復(fù)發(fā)的機(jī)制仍有爭(zhēng)論，但自子孢子的休眠學(xué)說(shuō)被廣泛接受后，一般認(rèn)為瘧疾復(fù)發(fā)是由于肝細(xì)胞內(nèi)遲發(fā)型子孢子（休眠子）復(fù)蘇后進(jìn)行紅細(xì)胞外期的裂體增殖，形成的裂殖子再次進(jìn)入紅細(xì)胞內(nèi)繁殖而引起。

5.2 教材中的不妥之處

因教材對(duì)瘧原蟲在肝細(xì)胞內(nèi)的發(fā)育仍沿用了原發(fā)性和繼發(fā)性紅細(xì)胞外期學(xué)說(shuō)，故將瘧疾復(fù)發(fā)的根源歸結(jié)于繼發(fā)性紅細(xì)胞外期，因而與現(xiàn)在的理論相悖。

6 抗瘧藥物乙胺嘧啶與伯胺喹啉的作用環(huán)節(jié)

6.1 對(duì)乙胺嘧啶與伯胺喹啉作用環(huán)節(jié)的正確理解

乙胺嘧啶對(duì)紅細(xì)胞外期速發(fā)型子孢子發(fā)育、繁殖而來(lái)的裂殖體有殺滅作用，可用于病因性預(yù)防；伯胺喹啉對(duì)紅細(xì)胞外期遲發(fā)型子孢子有殺滅作用，可以防止瘧疾的復(fù)發(fā)，從而達(dá)到根治的效果[3]。

6.2 教材中的不妥之處

由于教材中對(duì)瘧原蟲在肝細(xì)胞內(nèi)的發(fā)育仍然沿用了原發(fā)性紅細(xì)胞外期和繼發(fā)性紅細(xì)胞外期學(xué)說(shuō)，因此描述乙胺嘧啶與伯胺喹啉分別作用于原發(fā)性紅細(xì)胞外期和繼發(fā)性紅細(xì)胞外期，很明顯這是不妥的。

筆者翻閱了近年出版的多本高職高專《藥理學(xué)》規(guī)劃教材，發(fā)現(xiàn)存在的類似錯(cuò)誤比較多，如鹿懷興著《藥理學(xué)》（科學(xué)出版社，2008）、凌沛學(xué)著《藥理學(xué)》（中國(guó)輕工業(yè)出版社，2007）等。同時(shí)，筆者也翻閱了近年出版的藥學(xué)類專業(yè)另一門非常重要的高職高專規(guī)劃教材《病原生物學(xué)與免疫學(xué)基礎(chǔ)》，此教材中“人體寄生蟲”部分對(duì)瘧原蟲的生活史以及抗瘧藥物的作用環(huán)節(jié)皆有科學(xué)的描述。這就提示教師在教學(xué)過(guò)程中要高度重視不同課程之間的橫向聯(lián)系，特別是與其前導(dǎo)、后續(xù)課程之間的有機(jī)銜接，進(jìn)行開放性的集體備課，跨學(xué)科甚至跨專業(yè)研討教學(xué)內(nèi)容；不斷進(jìn)行知識(shí)更新，及時(shí)把握學(xué)科發(fā)展的動(dòng)態(tài)。另外也提醒出版社尤其是國(guó)家規(guī)劃教材的出版社，務(wù)必嚴(yán)格篩選教材編寫人員的資質(zhì)尤其是主編與主審，確保教材的科學(xué)性和嚴(yán)肅性。

[1]陳佩惠.瘧原蟲的生活史[J].生物學(xué)通報(bào)，1992，8：9～11.

[2]沈繼龍.臨床寄生蟲學(xué)與檢驗(yàn)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2007.

[3]周宏灝.藥理學(xué)[M].北京：科學(xué)出版社，2008.

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