魏棟廷

（山西大同大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山西大同 037008）

洛芬葡鋅那敏片（鋅布片）含葡萄糖酸鋅100 mg、布洛芬150 mg、氯苯那敏2 mg，為一多組分復(fù)方制劑，屬國家新藥，根據(jù)國家新藥審批中心《新藥品審評辦法》[1]要求，需提供新藥穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)資料。為此，根據(jù)其理化性質(zhì)尋找、制定出一種科學(xué)、合理穩(wěn)定的試驗(yàn)測定方法，得出確切、可靠的測定結(jié)果，從而充分說明本產(chǎn)品是否穩(wěn)定，為進(jìn)一步確定其有效期提供可靠依據(jù)（因客觀條件所限，只提供060102批次數(shù)據(jù)，能說明情況即可）。

1 樣品來源與儀器

1.1 樣品來源

洛芬葡鋅那敏片（鋅布片），批號060102，由大同星火制藥廠提供。

1.2 儀器設(shè)備

UV-7504 PC紫外可見分光光度計(jì)（上海光學(xué)儀器廠）、RC-6溶出度測定儀（天津市光學(xué)儀器廠）、ZBC-6G智職能崩解試驗(yàn)儀（天津大學(xué)無線電廠）、YB-Ⅱ型澄明度檢測儀（天津市光學(xué)儀器廠）

2 考察項(xiàng)目與方法

2.1 考察項(xiàng)目

按新藥審（西藥）常用制劑穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目表確定的項(xiàng)目進(jìn)行考察，包括含量、溶出度、性狀、分解產(chǎn)物，因馬來酸氯苯那敏量少、葡萄糖酸鋅較穩(wěn)定，現(xiàn)只考察布洛芬的分解產(chǎn)物[2-4]。

2.2 考察方法

供試品性狀、含量、溶出度測定方法按所定洛芬葡鋅那敏片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行試驗(yàn)。

布洛芬分解產(chǎn)物參照《中國藥典》2010版[5]布洛芬有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下的薄層色譜法進(jìn)行。本法最小檢出量為5 μg，操作在室溫下進(jìn)行。

取本品細(xì)粉適量（約相當(dāng)于布洛芬100 mg），加氯仿1 mL使溶解、過濾，作為供試品溶液，精密量取適量，加氯仿稀釋成每1 mL中含1.0 mg的溶液，作為對照溶液，照薄層色普法（中國藥典2010版二部附錄）試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5 μL，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以正乙烷—醋酸乙脂—冰醋酸（15∶5∶1）為展開劑，展開后，涼干，噴以1% 高錳酸鉀的稀硫酸溶液，在120℃加熱20 min，置紫外燈光下（365 nm）檢視。供試品溶液如顯雜質(zhì)斑點(diǎn)與對照溶液的主斑點(diǎn)比較不得更深[6-9]。

3 影響因素試驗(yàn)

3.1 強(qiáng)光照射試驗(yàn)

取供試品洛芬葡鋅那敏片，除去外包裝，置澄明度檢查儀內(nèi)（改裝后），以照度為4500 LX±500 LX的條件下放置10 d。于第5和第10 d取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行測試。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。

結(jié)果顯示：洛芬葡鋅那敏片光照穩(wěn)定，其他考察項(xiàng)目無明顯變化，符合所定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。

3.2 高溫試驗(yàn)

3.2.1 60℃高溫試驗(yàn)

取供試品洛芬葡鋅那敏片，除去外包裝，置密封潔凈容器中（干燥器），于60℃恒溫條件下，放置10 d，于第5和第10 d取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行測試。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。

表1 強(qiáng)光（4500±500 LX）照射試驗(yàn)結(jié)果

結(jié)果顯示：葡萄糖酸鋅、布洛芬、氯苯那敏含量均下降＜5%，無分解產(chǎn)物，其他考察項(xiàng)目無明顯變化。均符合所定洛芬葡鋅那敏片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。

表2 高溫60℃試驗(yàn)結(jié)果

3.2.2 80℃高溫試驗(yàn)：

取供試品洛芬葡鋅那敏片，除去外包裝，置密封潔凈容器中（干燥器），80℃恒溫條件下，放置10 d，于第5和第10 d取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行測試。

測定結(jié)果：80℃高溫試驗(yàn)由于布洛芬的熔點(diǎn)為74～76℃，當(dāng)加熱至80℃ 時，出現(xiàn)融化，顏色加深，隨著時間加長，顏色逐漸增加，布洛芬含量降低。

3.3 高濕試驗(yàn)

取供試品洛芬葡鋅那敏片，除去外包裝，置密封潔凈容器中（干燥器），分別于相對濕度75%和92.5%條件下放置10 d，于第5和第10 d取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行測試。（恒濕條件通過密閉的干燥器下部放置NaCl飽和溶液20℃，相對濕度75%±1%或KNO3飽和溶液25℃，相對濕度92.5%）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3、表4

表3 20℃，相對濕度（RH）75%試驗(yàn)結(jié)果

結(jié)果顯示：吸濕量＜5%，無分解產(chǎn)物產(chǎn)生，其他考察項(xiàng)目，均符合所定洛芬葡鋅那敏片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。

表4 25℃，相對濕度（RH）92.5%試驗(yàn)結(jié)果

結(jié)果顯示：吸濕量＜5%，無分解產(chǎn)物產(chǎn)生，其他考察項(xiàng)目，均符合所定洛芬葡鋅那敏片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。

4 加速試驗(yàn)

取供試品，模擬市售包裝，于溫度40±2℃，相對濕度75%±5%的條件下放置6月。分別于1、2、3、6月末取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測。結(jié)果見表5。

結(jié)果顯示：供試品性質(zhì)穩(wěn)定，無變化，經(jīng)檢測符合所制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

5 長期試驗(yàn)（室溫留樣考察）

表5 加速試驗(yàn)（40℃±2℃、RH 75%±5%）試驗(yàn)結(jié)果

供試品，模擬市售包裝，于溫度25±2℃，相對濕度60%±10%的條件下放置。分別于0、3、6、9、12、18、24、36個月末取樣一次，進(jìn)行檢測。結(jié)果見表6。

結(jié)果顯示：供試品性質(zhì)穩(wěn)定，無變化，含量變化不大，無分解產(chǎn)物產(chǎn)生，溶出度符合規(guī)定。

初步確定供試品經(jīng)36個月的長期試驗(yàn)（室溫留樣考察）測定,顯示數(shù)據(jù)相差不大，表明很穩(wěn)定。根據(jù)《中國藥典》2010版二部附錄XIX C藥品穩(wěn)定性指導(dǎo)原則規(guī)定：數(shù)據(jù)相差很小的藥品，不作統(tǒng)計(jì)分析。

6 有效期的統(tǒng)計(jì)分析

表6 室溫留樣考察（25±2℃、RH 60%±5%）試驗(yàn)結(jié)果

根據(jù)藥物含量變化計(jì)算，按照長期試驗(yàn)測定數(shù)值，以標(biāo)示量（%）對時間進(jìn)行直線回歸，得回歸方程，求出各時間點(diǎn)標(biāo)示量的計(jì)算值（y'），然后計(jì)算標(biāo)示量（y'）95% 單側(cè)可信限的置信區(qū)間，y'±z

將有關(guān)點(diǎn)連接可得出分布于回歸線兩側(cè)的曲線見圖1。取質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的含量低限與置信區(qū)間下界線相交點(diǎn)對應(yīng)的時間，即為藥物的有效期。（標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定布洛芬的標(biāo)示量為97%～107%；葡萄糖酸鋅的標(biāo)示量為97%～107%；氯苯那敏的標(biāo)示量為90% ～110%）。

結(jié)果顯示：供試品經(jīng)36月長期試驗(yàn)（室溫留樣考察），各成分含量低限與置信區(qū)間下界線相交點(diǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于36月，所以有效期可以定為3年以上（3年)是有其理論根據(jù)的。

7 結(jié)論

本品經(jīng)光照、高溫、高濕、自然條件下儲存、加速試驗(yàn)，和室溫留樣觀察考察了外觀、含量等項(xiàng)目，試驗(yàn)說明本品對光、熱、濕穩(wěn)定。測定方法可行，結(jié)果可靠。有效期初步定為3年是可靠的、合理的。

圖1 鋅布片各有效成分含量與時間變化曲線

8 說明

性狀、含量測定，溶出度測定方法按本質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)。

新藥申報應(yīng)提供3個批號的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析后，取其均值作為有效期。

[1]國家藥品監(jiān)督管理局.新藥品審批辦法[M].北京:中國醫(yī)藥出版社,1999.

[2]衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)(試行)[S].WS-401(X-339)-96.

[3]國家藥品監(jiān)督管理局.藥品注冊管理辦法[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2003.

[4]國家藥品監(jiān)督管理局辦公室.藥品監(jiān)督管理政策法規(guī)匯編[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2000.

[5]國家藥典委員會.中國藥典二部[M].北京：人民衛(wèi)生出版社,2010.

[6]張琦巖,孫耀華.藥劑學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社,2009.

[7]魏棟廷.鋅布片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)葡萄糖酸鋅溶出度的測定[J].山西大同大學(xué)學(xué)報：自然科學(xué)版,2008,24(6):62－64.

[8]劉德富.藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1993（04），185－188.

[9]魏華.硫糖鋁口嚼片穩(wěn)定性試驗(yàn)[J].海軍醫(yī)學(xué)雜志,2002，21（2），135－137.