石 軍

(廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市兒童醫(yī)院，廣東 廣州 520000)

顱內(nèi)生殖細胞瘤是一種比較少見腫瘤，屬于胚胎性腫瘤，常見于兒童和青少年，占兒童惡性腫瘤的3%左右[1]，其組織學(xué)特點以及治療策略和顱外生殖細胞腫瘤相似，對放療敏感，早期診斷治療預(yù)后好，5年生存率可達85%～100%[2-3]。生殖細胞來源的腫瘤包括生殖細胞瘤、畸胎瘤(包括成熟性、未成熟性和畸胎瘤惡性變)、卵黃囊瘤(又名內(nèi)胚竇瘤)、絨毛膜上皮癌(簡稱絨毛膜癌)、胚胎性癌、混合性生殖細胞瘤[4]，混合性生殖細胞瘤是由其他組織學(xué)成分混合而成，如畸胎瘤或絨癌等。除生殖細胞瘤以外的腫瘤總稱為非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤，生殖細胞瘤占顱內(nèi)原發(fā)生殖細胞瘤50%～70%[5]。顱內(nèi)生殖細胞腫瘤來源于胚胎中軸線的原始休眠細胞，常見于蝶鞍區(qū)和松果體，下丘腦、橋小腦腳、腳間池、小腦蚓部較少見，中腦和延髓的發(fā)生率極低[6-7]。其臨床表現(xiàn)因腫瘤的大小和部位而異，常見癥狀為內(nèi)分泌和視力視野的改變以及顱內(nèi)壓增高。

1 發(fā)病概況

顱內(nèi)原發(fā)生殖細胞腫瘤發(fā)病率地域差異明顯。在西方國家占兒童顱內(nèi)腫瘤的0.4%～3.4%[8]，在亞洲占全部兒童顱內(nèi)腫瘤的11%[9]。顱內(nèi)生殖細胞腫瘤在兒童及青少年中多見，20歲之前發(fā)病者約占90%，其發(fā)病高峰為10～12歲，較非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤的發(fā)病高峰晚。松果體和鞍上區(qū)發(fā)生比例約為2：1，男性病人70%見于松果體區(qū)，女性病人75%見于鞍上區(qū)，同時發(fā)生于松果體和鞍上區(qū)者占5%～10%，且大多是生殖細胞瘤。生殖細胞瘤也可見于腦室、基底節(jié)、大腦半球、丘腦和延髓。非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤和生殖細胞瘤的發(fā)病率在男女之中的比例分別為3：1和1.8：1[10]。

2 診斷

2.1 臨床表現(xiàn) 顱內(nèi)生殖細胞瘤的好發(fā)于松果體區(qū)是，其次為鞍區(qū)、丘腦基底節(jié)區(qū)，發(fā)生于脊髓、第四腦室等者極少。發(fā)生于松果體區(qū)的多為男性，鞍區(qū)多為女性，發(fā)生于丘腦及基底節(jié)區(qū)者幾乎全為男性。其臨床表現(xiàn)因腫瘤的發(fā)生部位而異：(1)發(fā)生于松果體區(qū)的腫瘤可向下生長，使導(dǎo)水管受壓迫或阻塞其開口，腦脊液循環(huán)通路受阻造成腦積水而致顱內(nèi)壓增高，臨床表現(xiàn)為頭痛、惡心嘔吐、視乳頭水腫、意識障礙、呼吸障礙、癲癇樣發(fā)作，甚至出現(xiàn)高顱壓危象；擴張的三腦室前部可影響下視丘，導(dǎo)致少數(shù)患者還可以出現(xiàn)多飲多尿和發(fā)育遲緩。若腫瘤進一步生長導(dǎo)致四疊體受壓迫，可出現(xiàn)雙眼上視功能障礙。當(dāng)顱內(nèi)生殖細胞瘤發(fā)生于兒童時，可出現(xiàn)性早熟等。(2)發(fā)生于鞍上生殖細胞瘤可影響下視丘—垂體系統(tǒng)，臨床上以尿崩癥最為常見，腫瘤亦可壓迫視神經(jīng)、視交叉及視束，從而導(dǎo)致視力和視野障礙，兒童患者也可表現(xiàn)為發(fā)育遲緩等。(3)若腫瘤位于大腦半球和小腦半球，由于腫瘤的直接壓迫和周圍組織的水腫，多有頭痛、嘔吐和視乳頭水腫等顱內(nèi)壓增高的表現(xiàn)，也可表現(xiàn)為肢體偏癱、抽搐等局灶體征。當(dāng)腫瘤進一步生長時，顱內(nèi)壓進一步升高，在病程的后期患者也可出現(xiàn)視力下降。非生殖細胞瘤發(fā)生在相同部位，也可以表現(xiàn)為這些臨床癥狀。因此，臨床表現(xiàn)無特異性，用于生殖細胞瘤診斷的價值較小[11-12]。

2.2 影像學(xué)檢查 頭部常用影像學(xué)檢查為CT和MRI，且對本病的診斷有一定的幫助。松果體區(qū)和鞍區(qū)的生殖細胞瘤，在CT上常表現(xiàn)為圓形或類圓形病灶，增強掃描呈均勻或不均勻強化，鈣化少見；磁共振成像表現(xiàn)為不規(guī)則病灶，T1、T2加權(quán)像表現(xiàn)為均勻等信號，增強掃描病灶明顯強化。因此，如果在松果體區(qū)和鞍區(qū)有上述特征表現(xiàn)時，應(yīng)考慮生殖細胞瘤的可能性。生殖細胞瘤發(fā)生在基底節(jié)區(qū)，CT表現(xiàn)為形態(tài)不規(guī)則病灶，可同時伴有囊變和瘤內(nèi)出血；磁共振成像T1加權(quán)表現(xiàn)為混雜低信號，T2加權(quán)表現(xiàn)為混雜高信號，病變周圍水腫不明顯，可與膠質(zhì)瘤相鑒別[13]。磁共振成像對于診斷顱內(nèi)生殖細胞瘤比CT更具價值，磁共振成像對軟組織分辨率較好，對腫瘤范圍顯示清楚，且不受骨骼偽影的干擾，因此磁共振成像在診斷顱內(nèi)生殖細胞瘤方面較CT具有優(yōu)勢，但其對病灶的鈣化顯示不如CT敏感，兩者結(jié)合應(yīng)用可提高診斷效果[14]。

2.3 實驗室檢查 顱內(nèi)生殖細胞瘤來源于胚胎生殖細胞，胚胎生殖細胞可分化為多種細胞，屬于多能干細胞，因而，生殖細胞腫瘤細胞成分多樣，可分泌多種物質(zhì)，如甲胎蛋白、絨毛膜促性腺激素、癌胚抗原、生長激素等，主要存在于血清和腦脊液中。瘤細胞不同，則分泌的腫瘤標志物也不盡相同，但在生殖細胞瘤中這些標志物也可以升高，不能作為診斷的金標準。最近研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤標志物不具有評價放化療效果的作用，僅作為進行激素替代治療的參考。治療前后，腫瘤標志物濃度的連續(xù)動態(tài)變化，對檢測腫瘤復(fù)發(fā)有一定參考價值。治療前后由轉(zhuǎn)低，再度升高常提示腫瘤復(fù)發(fā)[15]，其中以絨毛膜促性腺激素逐漸被重視[16]。

2.4 病理學(xué)特征 顱內(nèi)生殖細胞瘤性腺的精原細胞瘤和無性細胞瘤相同，對于其原因的解釋，胚芽移行異常學(xué)說被多數(shù)人贊同。胚胎發(fā)育至3 cm時出現(xiàn)原始生殖細胞，經(jīng)卵黃囊經(jīng)原始系膜遷移至生殖泌尿，遷移途中殘留細胞巢成為生殖細胞腫瘤的細胞來源[17-18]。殘留的原始生殖細胞具有多向分化潛能，是多能分化細胞。原始生殖細胞向上皮方向分化時則形成胚胎性癌，向卵黃囊方向分化則形成內(nèi)胚竇瘤或黃囊瘤，向絨毛膜細胞分化可形成絨毛膜癌，向多個胚層方向分化則形成畸胎瘤，未分化的原始生殖細胞增殖則形成成生殖細胞瘤[19]。但Sano等[20]認為生殖細胞腫瘤不是由單一的原始生殖細胞構(gòu)成，而是由原始生殖細胞的不同分化階段的細胞組成，由較早分化階段的細胞構(gòu)成的腫瘤惡性度較高，由較晚分化階段的細胞構(gòu)成的腫瘤惡性度較低。顱內(nèi)生殖細胞腫瘤最常用的分類是WHO分類，其分類的基礎(chǔ)是組織學(xué)特點和腫瘤細胞分泌腫瘤標志物的不同，其中以甲胎蛋白和絨毛膜促性腺激素最為常用，胎盤堿性磷酸酶和c-Kit基因?qū)碛型\用于臨床，血清和腦脊液中均可檢測出來這些腫瘤標志物，腦脊液檢測比血清更為靈敏可靠[21]。近年，新的分類系統(tǒng)在歐洲的一些研究中常被采用，此分類系統(tǒng)將顱內(nèi)生殖細胞腫瘤分為分泌和非分泌兩型，腦脊液檢測分泌型顱內(nèi)生殖細胞腫瘤的血清甲胎蛋白(AFP)≥10 ns/ml和(或)大絨毛膜促性腺激素(β-HCG)＞50 IU/L，腦脊液和血清腫瘤標志物的升高不一定同步，可表現(xiàn)為腦脊液腫瘤標志物升高而血清水平不升高[22]。立體定向活檢確診生殖細胞瘤的有效方法，屬于微創(chuàng)檢查，其副損傷比通常開顱手術(shù)活檢要小得多，確診率在80%～90%之間，但有出血和神經(jīng)損傷的危險，特別是在中腦、丘腦等重要部位。中腦和丘腦受侵犯，多發(fā)性腫瘤，高?；颊?，不能進行常規(guī)手術(shù)者為立體定向活檢的適應(yīng)證。另外，生殖細胞瘤腫瘤細胞容易脫落，常沿蛛網(wǎng)膜下腔進行播散，因此腦脊液脫落細胞學(xué)檢查對診斷有重要意義[23]。腦脊液脫落細胞學(xué)檢查具有簡單易行、創(chuàng)傷小等優(yōu)點，常作為顱內(nèi)生殖細胞腫瘤的常規(guī)檢查。但脫落細胞數(shù)量少，檢出困難，需多次取腦脊液進行檢查。標本通過離心濃縮、迅速送檢，對提高檢出率有一定作用。

2.5 診斷性放療 對高度懷疑生殖細胞瘤的患者，可進行小劑量分次照射?？偵渚€量達20 Gy時復(fù)查CT，若病灶縮小為原病灶的1/2以上則可確診，但其具有一定的適應(yīng)證：臨床及影像學(xué)高度懷疑支持生殖細胞瘤；顱內(nèi)高壓癥狀不明顯；腫瘤標記物檢查排除絨毛膜癌、胚胎癌、卵黃囊瘤。

3 治療

3.1 手術(shù)治療 生殖細胞瘤常見與重要組織結(jié)構(gòu)比鄰、位置深、手術(shù)風(fēng)險大、致殘率和死亡率較高，又由于生殖細胞瘤對放化療較為敏感，因此臨床上多傾向于采取非手術(shù)治療。對于有手術(shù)指征的患者，為降低顱內(nèi)壓，為放化療做準備，以往多采用間接手術(shù)。顯微神經(jīng)外科的發(fā)展應(yīng)用，使直接手術(shù)致殘率和致死率明顯下降，直接手術(shù)逐漸被廣泛接受。手術(shù)治療具有可減輕腫瘤負荷、緩解顱內(nèi)高壓癥狀，打通腦脊液循環(huán)等特點。

3.2 放射治療 生殖細胞瘤對放療敏感，單純運用放療，其5年生存率大于90%，國內(nèi)放療總劑量為50～60 Gy，多為先對病變局部放療20 Gy，再對全腦和脊髓進行放療，5年存活率為95%，多數(shù)患者可長期無腫瘤生存，生存和生活質(zhì)量明顯提高[24]。生殖細胞瘤多見于兒童和青少年，以往的放療劑量可使患兒身高生長、性征發(fā)育、智商發(fā)育受抑制，且可損害垂體腺、影響骨骺發(fā)育，因此被廣泛關(guān)注。Oka等[25]對采用大劑量放療的12例鞍區(qū)生殖細胞瘤患者進行13年隨訪，12例患者無死亡，3例發(fā)生播散轉(zhuǎn)移，且多數(shù)患者智力和垂體功能有明顯受損癥狀。由此，如何獲得最佳的預(yù)后成為了研究的熱點。近年的多項研究表明，對于局限性的單純生殖細胞瘤，進行全腦或全腦室放療，減少病變局部放療劑量，其治療效果無明顯差異，因此，全腦脊髓放療對于局限性的單純生殖細胞瘤不是必須的。Haas-Kogan等[26]報道的49例單純生殖細胞瘤患者，21例行全腦室放療及局部加量的患者，其復(fù)發(fā)率與全腦脊髓放療無明顯差異。多數(shù)作者贊同腫瘤原發(fā)部位加量可減少局部復(fù)發(fā)，并且認為局部總劑量應(yīng)小于45 Gy，但尚無定論。目前，探討最佳放療劑量和策略的研究正在進行中。近年來，立體定向放射外科技術(shù)尤其是γ-刀的臨床應(yīng)用，提高了顱內(nèi)腫瘤的治療效果，對周圍正常組織損傷也明顯減少，為顱內(nèi)生殖細胞瘤提供了新的治療手段。黃輝等[27]運用超級伽瑪?shù)杜浜掀辗胖委燂B內(nèi)生殖細胞瘤34例，無效率為零，三年內(nèi)未見復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

3.3 化療 由于血腦屏障的作用，化療藥物很難在顱內(nèi)達到理想的藥物濃度。最近一些研究發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)腫瘤可進行化學(xué)治療：惡性腦腫瘤由于其侵蝕作用，可使其血管周圍的血腦屏障發(fā)生不同程度的破壞,化療藥物可部分進入瘤體內(nèi)；放射線照射降低血腦屏障的作用，促進化療藥物進入血腦屏障；聯(lián)合應(yīng)用甘露醇等高滲劑可滲透性開放血腦屏障。生殖細胞瘤具有增值活躍并具有多分化潛能，對化療敏感，在中樞神經(jīng)的損傷方面，化療小于放療，化療在生殖細胞瘤中的作用逐漸被重視，特別是在兒童患者?；焼为殤?yīng)用取得滿意療效的報道也比較多見，BEP和VBEP方案(B為博來霉素，E為鬼臼甙，P為順鉑，V為長春新堿)是目前應(yīng)用較為廣泛以及療效比較確切的化療方案，但其復(fù)發(fā)率高?；熀头暖煂τ趶?fù)發(fā)者依然有效?；熆梢匝舆t放療時間或取代放療，從而可以避免放療對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，具有良好的運用價值。隨著新一代化療藥物的研究不斷進行，單獨化療的復(fù)發(fā)率將逐漸減少、效果將不斷提高[28]。

3.4 放療化療聯(lián)合 放療和化療都具有一定的局限，將二者聯(lián)合應(yīng)用，已到達取長補短的目的是大多數(shù)人的選擇。目前認為全程化療后再給予低照射劑量放療(＜24 Gy)，可提高生活質(zhì)量和長期生存率[29]。近年，放療與化療聯(lián)合應(yīng)用于顱內(nèi)生殖細胞瘤的方案逐漸收到重視。Sawamura等[30]對17例顱內(nèi)生殖細胞患者采用化療3～5個療程后，局灶追加24 Gy的放射治療，取得較好的效果。目前，對于顱內(nèi)生殖細胞瘤的治療，一項比較單純放療與新輔助化療加放療療效的臨床實驗研究正在美國進行[31]。

總之，隨著社會的發(fā)展和醫(yī)療水平的不斷提高，顱內(nèi)生殖細胞瘤的化學(xué)治療將日益重要，其治療效果也將不斷提高。

[1]Kaatseh P,Kaletseh U,Michaelis J.Annum report 2002：german childhood cancer registry[M].Mainz,Germany：Deutsches Kinderrebsreglster,2003：13-17.

[2]Kanamori M,Kumabe T,Saito R,et al.Optimal treatment strategy for intracranial germ cell tumors：a single institution analysis[J].J Neurosurg Pediatr,2009,4(6)：506-514.

[3]Kyritsis AP.Management of primary intracranial germ cell tumors[J].J Neurooncol,2010,96(2)：143-149.

[4]Hao S,Liu B,Tang J,et al.Germinoma of basal gangliain female：case report and review of the literature[J].ChildsNerv Syst,2009,25(5)：613-617.

[5]Louis DN,Ohgaki H,Wiestler OY,et al.WHO classification of tumours of the central nervous system[M].3 rd Edition.Albany,NY：WHO Publication Center,2007：197-204.

[6]Kanamori M,Kumabe T,Saito R,et al.Optimal treatment strategy for intracranial germ cell tumors：a single institution analysis[J].J Neurosurg Pediatr,2009,4(6)：506-514.

[7]Kyritsis AP.Management of primary intracranial germ cell tumors[J].J Neurooncol,2010,96(2)：143-149.

[8]Jennings MT,Gelman R,Hochberg F.Intracranial germ-celltumors：Natural history and pathogenesis[J].J Neurosurg,1985,63(2)：155.

[9]Lin U,Shu SG,Chu HY,et a1.Primary intracranial germ-cell tumor in children[J].Zhonghua Yixue Zazhi(Taipei),1997,60(5)：259.

[10]Echevarrta ME,Fangusaro J,Goldman S.Podiatric central nervous system germ cell tumors：a review[J].Oncologist,2008,13(6)：690.

[11]Queipo G,Aguirre D,Nieto K,et al.Intracranial germ cell tumors：association with Klinefelter syndrome and sex chromosome aneuploidies[J].Cytogenet-Genome-Res,2008,121(3-4)：211-214.

[12]Nakajima H,Iwai Y,Yamanaka K,et al.Primary intracranial germinoma in the medulla oblongata[J].Surg Nneurol,2000,53(5)：448-551.

[13]姚 斌,李建娟,柳 學(xué),等.顱內(nèi)原發(fā)生殖細胞瘤的臨床特點[J].中華內(nèi)科雜志,2005,44(11)：840-843.

[14]沈益金,徐永康,趙玉祥,等.鞍區(qū)生殖細胞瘤的鑒別診斷和治療分析[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志,2007,10(3)：141-142.

[15]Shin KH,Kim IH,Choe G.Impacts of elevated level of HCG inserum on clinical course and radiotherapy results in the histology confirmed intracranial germ inomas[J].Acta Oncol,2001,40(1)：98-101.

[16]Tian C,Pu C,Wu W,et al.Is biopsy needed to guide management for all patients with presumed intracranial ectopic germinomas[J].J Neurooncol,2009,92(1)：37-44.

[17]Lee D,Suh YL.Histologically confirmed intracranial germ cell tumors：an analysis of 62 patients in a single institute[J].Virchows-Arch,2010,457(3)：347-357.

[18]Sato K,Takeuchi H,Kubota T.Pathology of intracranial germ cell tumors[J].Prog Neurol Surg,2009,23：59-75.

[19]Oselame RV,Shroff M,Wood B,et al.Basal ganglia germinoma in children with associated ipsilateral cerebral and brain stem hemiatrophy[J].Pediatr Radiol,2006,36(4)：325.

[20]Sano K,Matsutani M,SetoT.So-called intracranial germ cell tumours：personal experiences and a theory of their pathogenesis[J].Neurol Res,1989,11(2)：118.

[21]Packer RJ,Cohen BH,Cooney K.Intracranial germ cell tumors[J].Oncologist,2000,5(4)：312.

[22]Oosterhuis JW,Looijenga LH.Testicular germ-cell tumours in a broader perspective[J].Nat Rev Cancer,2005,5(3)：210.

[23]Hayashi Y,Watanabe T,Nakada M,et al.BCL10 single nucleotide polymorphism and its association with CSF dissemination of primary intracranial germ cell tumors[J].Pediatr-Neurosurg,2009,45(4)：291-295.

[24]Aoyama H.Radiation therapy for intracranial germ cell tumors[J].Prog Neurol Surg,2009,23：96-105.

[25]Oka H,Kawano N.Long term functional outcome of suprasellar germinomas usefulness and limitations of radiotherapy[J].J Neurooncol,1998,40(2)：185.

[26]Haas-Kogan DA,Missett BT,Wara WM,et al.Radiation therapy for intracranial germ cell tumors[J].Int J Radiat Oneol Biol Phys,2003,56(2)：511.

[27]黃 輝,楊金鴿,武林旺,等.超級伽瑪?shù)杜浜掀辗胖委燂B內(nèi)生殖細胞瘤34例療效分析[J].立體定向和功能性神經(jīng)外科雜志,2010,23(2)：115.

[28]Cappellano AM,Diez B,Cavalheiro S,et al.Primary chemotherapy for intracranial germ cell tumors：results of the third international CNS germ cell tumor study[J].Pediatr Blood Cancer,2010,54(3)：377-383.

[29]Aoyama H,Shirato H,Ikeda J,et al.Induction chemotherapy followed by low-dose involved-field radiotherapy for intracranial germ cell tumors[J].J Clin Oncol,2002,20(3)：857-865.

[30]Sawamura Y,Shirato H,Ikeda J,et al.Induction chemotherapy followed by reduced volume radiation therapy for newly diagnosed central nervous system germionm[J].J Neurosurg,1998,88(1)：66.

[31]Glezer A,Paraiba DB,Bronstein MD.Rare sellar lesions[J].Endocrinol Metab Clin NorthAm,2008,37(1)：195.