王 瑞，王智超，劉歆陽，韓小勇，曾 輝，王 偉

(1河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院，石家莊050011;2復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院;3成安縣人民醫(yī)院)

5-氟尿嘧啶是尿嘧啶類抗代謝藥，可通過抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶、干擾核苷酸和DNA生物合成抑制腫瘤生長。2010年2～3月，我們觀察了5-氟尿嘧啶緩釋劑植入對局部組織及全身反應(yīng)的影響，旨在為5-氟尿嘧啶新型給藥途徑的應(yīng)用提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料 獸用麻醉劑(速眠新Ⅱ注射液)、蘇醒劑(特制蘇醒靈3號注射液)，5-氟尿嘧啶緩釋劑(中人氟安，先聲中人藥業(yè)有限責(zé)任公司);普通清潔級實驗兔20只，雌雄不限，均為標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量2.5 kg。

1.2 動物分組及處理 將20只兔隨機分為對照組及觀察1、2、3組各5只，均按0.1～0.2 ml/kg肌注速眠新麻醉，待角膜反射消失后進(jìn)行實驗:頸部脫毛，常規(guī)消毒后切開游離暴露氣管、食管、頸總動靜脈，其后觀察1、2、3組分別于頸部植入5-氟尿嘧啶緩釋劑45、90、140mg/kg(均按人體用藥推薦劑量推算)［1～3］，逐層縫合、術(shù)畢。對照組不行特殊處理。

1.3 術(shù)后相關(guān)指標(biāo)觀察 ①進(jìn)食量、活動量變化及死亡、切口局部皮瓣壞死情況。②炎癥反應(yīng)情況:根據(jù) 5-氟尿嘧啶釋放規(guī)律［1～3］及手術(shù)后切口的自然愈合過程［4，5］，分別于術(shù)后第 3、15 天由原手術(shù)入路切開組織，先肉眼觀察兩組炎癥反應(yīng)程度，其后行常規(guī)病理學(xué)切片觀察炎癥反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。率的比較行χ2檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 進(jìn)食量、活動量變化及死亡、切口局部皮瓣壞死情況 術(shù)后1～3 d四組進(jìn)食量、活動量均不同程度減少，其中觀察1、2組及對照組術(shù)后第4天恢復(fù)至術(shù)前水平，而觀察3組無明顯變化;觀察3組3只、觀察1組2只、觀察2組1只出現(xiàn)切口皮膚感染潰爛;對照組和觀察2組各死亡1只(20%)，觀察1組無死亡，觀察3組死亡3只(60%)，觀察3組死亡率顯著高于其他三組(P均＜0.05)。

2.2 炎癥反應(yīng)情況 ①肉眼觀察:術(shù)后3 d:各組肉眼均可見氣管旁、食管旁、頸動靜脈旁組織明顯充血水腫、滲出，反應(yīng)程度對照組＜觀察1(或2)組＜觀察3組，且觀察3組可見組織壞死及纖維素粘連。術(shù)后15 d:對照組創(chuàng)面新鮮，未見明顯水腫、滲出、壞死;觀察1、2組僅見少許滲出表現(xiàn)，未見壞死;觀察3組仍見組織充血水腫，頸動靜脈粘連嚴(yán)重，分離困難。②光鏡觀察:術(shù)后3 d:各組均可見炎細(xì)胞浸潤、毛細(xì)血管充血、纖維母細(xì)胞增生，其中炎細(xì)胞浸潤、毛細(xì)血管充血程度對照組＜觀察1(或2)組＜觀察3組，纖維母細(xì)胞增生程度則反之;觀察3組尚可見崩解、壞死后融合的炎癥細(xì)胞。術(shù)后15 d:對照組未見炎細(xì)胞浸潤及毛細(xì)血管充血;觀察1、2組炎細(xì)胞浸潤明顯減少，充血狀態(tài)基本消退;觀察3組炎細(xì)胞浸潤仍較明顯，可見增生的纖維母細(xì)胞。

3 討論

5-氟尿嘧啶為主要作用于細(xì)胞S期的常用腫瘤化療藥物，在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷酸后發(fā)揮抗瘤作用，全身用藥可有胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等毒副作用。5-氟尿嘧啶相對分子質(zhì)量為130.08 Da，對組織間隙和細(xì)胞膜穿透力好，與腫瘤組織有一定親和力，一般通過被動擴散(即按濃度梯度)進(jìn)入細(xì)胞;可在局部形成較高藥物濃度并維持較長時間，而外周血濃度極低(＜20 ng/ml);最小有效治療濃度為0.05 μg/ml。本研究中所用植入型5-氟尿嘧啶緩釋劑是國內(nèi)首創(chuàng)的長效緩釋植入劑，其活性成分為5-氟尿嘧啶，系將生物組織相容性好的高分子聚合物和藥典收載的常用藥物有機結(jié)合的新型緩釋植入劑，可同時改變藥物代謝動力學(xué)特點及給藥途徑，其特點為固體植入劑、膜層控釋、釋藥時間長、局部靶點給藥。本藥物經(jīng)局部植入后產(chǎn)生的局部組織濃度約為其最小有效治療濃度的數(shù)倍至千倍［3］，有利于增加細(xì)胞毒作用及克服腫瘤細(xì)胞耐藥性。本實驗顯示，術(shù)后3 d各組均有不同程度進(jìn)食量、活動量下降，其中對照組及觀察1、2組術(shù)后第4天恢復(fù)至術(shù)前水平，而觀察3組無明顯變化?？紤]進(jìn)食量、活動量下降可能與手術(shù)所致副損傷有關(guān);在推薦用藥劑量范圍內(nèi)，植入5-氟尿嘧啶緩釋劑對機體全身反應(yīng)影響不大。此外，本研究中觀察1、2、3組均出現(xiàn)切口皮膚感染、潰爛;術(shù)后15 d觀察3組死亡率顯著高于其他三組;炎癥反應(yīng)程度對照組＜觀察1(或2)組＜觀察3組。文獻(xiàn)報道腹腔內(nèi)應(yīng)用5-氟尿嘧啶植入劑對大鼠結(jié)腸吻合口愈合影響較?。?］，但本實驗提示過高濃度5-氟尿嘧啶長時間聚集可通過細(xì)胞毒作用損傷食管、氣管及周圍正常組織，并進(jìn)而增加局部切口感染風(fēng)險及死亡率。

綜上所述，推薦劑量5-氟尿嘧啶緩釋劑局部植入安全性較高，但隨劑量加大切口局部感染率增加、炎癥反應(yīng)程度加劇、死亡風(fēng)險增大。

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