高云生 吳永如 許婷婷 應(yīng)紅梅 朱國培 張有望 胡超蘇

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，

復(fù)旦大學(xué)鼻咽癌診治中心，上海 200032

放射治療是鼻咽癌主要的治療方法之一，常規(guī)分割的二維技術(shù)及綜合治療在晚期鼻咽癌中應(yīng)用，使鼻咽癌患者的療效有了一定程度的提高［1-3］。但二維技術(shù)難以對正常組織進(jìn)行充分的保護(hù)，尤其是在局部晚期患者中為提高療效而采取的放化綜合治療及提高局部劑量的措施，都會增加正常組織的后期損傷［4-6］。為此我們分析了本院門診15例初治鼻咽癌發(fā)生放射性腦壞死的臨床特征。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

回顧性分析1992—2007年本院門診15例經(jīng)病理證實的初治鼻咽癌患者。15例患者的臨床資料見表1。

1.2 治療方法

單純放療5例，有10例接受以順鉑(DDP)為基礎(chǔ)的化療：DDP單藥40 mg/m2，每周1次，6～7次，共計3例；PF(DDP+氟尿嘧啶)方案誘導(dǎo)2個療程+PF方案輔助化療3～4個療程5例，GP(吉西他濱+DDP)方案誘導(dǎo)加輔助化療2例。鼻咽原發(fā)病灶主要采用60Co、6MV-線常規(guī)分割照射2 Gy/f，總劑量64～76 Gy，中位劑量74 Gy。有2例患者給予后裝加量，分別為10 Gy1次、20 Gy2次，后裝治療2次的患者外照射劑量為64 Gy。頸部放射源用60Co、180 KV X線和9 MeV電子束，N0患者僅照射上頸部，有頸部轉(zhuǎn)移者照射全頸，預(yù)防劑量50～55 Gy，根治劑量60～68 Gy。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

觀察起點自放射治療開始日起算。應(yīng)用SPSS 13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析，Cox風(fēng)險比例模型估計放射性腦損傷的發(fā)生率，Mann-Whitney Test雙尾檢驗來分析單純放療與放化綜合治療患者腦壞死發(fā)生時間的差異。

2 結(jié) 果

2.1 放射性腦壞死發(fā)生情況

15例患者在鼻咽癌放療后定期隨訪過程中的MRI影像上均有典型的放射性腦壞死的影像學(xué)表現(xiàn)(圖1)。放射性腦壞死發(fā)生在單側(cè)顳葉8例，雙側(cè)顳葉7例，有1例同時合并有海綿竇腫瘤復(fù)發(fā)。

表 1 15例患者的詳細(xì)資料Tab.1 Detail of characteristics of 15 patients

2.2 放療結(jié)束至放射性腦壞死發(fā)生的時間

從放療開始，發(fā)生放射性腦壞死的時間為6.0～74.0個月，中位時間28.0個月(95%CI：22.2～40.0個月)，2例單純放療的患者分別于61個月和74個月發(fā)生放射性腦壞死。Cox風(fēng)險比例模型風(fēng)險顯示：隨著患者生存時間的延長，其腦壞死的累積發(fā)生率逐漸增加，在5年時，約增加2.7倍(圖2)。

2.3 單純放療和放化療綜合治療發(fā)生腦壞死的比較

單純放療患者發(fā)生腦壞死5例，放化綜合治療發(fā)生10例。單純放療患者發(fā)生放射性腦壞死的時間為32.0～74.0個月，中位46個月(95%CI：28.8～63.2個月)；放化綜合治療患者發(fā)生放射性腦壞死的時間為6.0～44.0個月，中位24.0個月(95%CI：13.7～32.3個月)。Mann-Whitney Test雙尾檢驗結(jié)果顯示，化療不但增加放射性腦壞死發(fā)生率，也使放射性腦壞死的發(fā)生時間提前(Z=-2.572，P=0.010)。放化綜合治療患者發(fā)生腦壞死的累積風(fēng)險較單純放療高(χ2=6.869，P=0.009，圖3)。

2.4 隨訪

放射性腦壞死發(fā)生后，經(jīng)過3～40個月、中位18個月的隨訪，有1例在確診放射性腦壞死伴有海綿竇復(fù)發(fā)的患者，3個月后死于腫瘤復(fù)發(fā)；1例患者于17個月后死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；1例患者在3個月后由單側(cè)腦壞死進(jìn)展為雙側(cè)腦壞死。1例患者確診后即一直生活嚴(yán)重不能自理。另外11例患者在腦壞死發(fā)生后經(jīng)過至少1次的MRI隨訪，壞死病灶基本穩(wěn)定。

3 討 論

放射性腦壞死是鼻咽癌根治性放療后嚴(yán)重的后期不良反應(yīng)之一，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。而其一旦發(fā)生，往往缺少有效的治療手段。所以認(rèn)識其發(fā)生的危險因素、并在治療時盡量給予避免就顯得尤為重要?，F(xiàn)有的臨床報道往往都低估了放射性腦壞死的發(fā)生率，主要是有兩個原因：⑴提供的僅僅是腦壞死的絕對數(shù)值，而不是累積發(fā)生率，因為部分患者可能在腦壞死發(fā)生之前即已病逝；⑵在臨床隨訪中，因經(jīng)濟(jì)原因，可能會忽略無癥狀或癥狀不明顯的腦壞死，并可能會和海綿竇腫瘤復(fù)發(fā)相混淆，更不用說可能存在的局灶性的腦壞死［8-9］。

現(xiàn)在鼻咽癌治療指南中對于頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和局部晚期比例都推薦給予放化綜合治療。已有的研究表明放療聯(lián)合化療會增加腦壞死的發(fā)生率［6］。由于本組病例數(shù)較少，難以得出同樣的結(jié)論。但在本組15例患者中，2例在隨訪5年以后才出現(xiàn)的放射性腦壞死都是單純放療的鼻咽癌患者。將10例應(yīng)用以順鉑為基礎(chǔ)的綜合治療患者腦壞死發(fā)生的時間與單純放療者相比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。前者發(fā)生腦壞死的時間較單純放療要提前。說明化療可能不但使得腦壞死的發(fā)生率增加，并且使得發(fā)生腦壞死的潛伏期縮短。由于臨床觀察到的病例數(shù)有限，還需要進(jìn)一步的累積資料。

調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)的使用，對減少顳葉及腦干的放射劑量起到了關(guān)鍵的作用，尤其是局部晚期鼻咽癌，理論上可以預(yù)見在將來放射性腦壞死的發(fā)生率可能有所降低。但臨床隨訪也發(fā)現(xiàn)，由于下述因素可能使得放射性腦壞死發(fā)生率有所增加：⑴隨著患者生存期的延長，腦壞死的累積發(fā)生率會增加；⑵隨著以順鉑為基礎(chǔ)的化療在鼻咽癌中的廣泛使用，很可能會使得腦壞死的發(fā)生時間提前，并可能增加腦壞死的發(fā)生率；⑶隨著越來越多的功能影像投入到臨床使用，也會增加腦壞死的檢出率；⑷由于調(diào)強(qiáng)放射治療患者時，很多單位都采用同期加量的分割方式，這可能使得在局部晚期鼻咽癌，尤其是腫瘤累及海綿竇時，部分位于原發(fā)灶計劃靶區(qū)內(nèi)的正常組織如顳葉的分次劑量也會增大，這可能會增加這部分患者腦壞死的發(fā)生率。所以盡管多數(shù)調(diào)強(qiáng)放射治療鼻咽癌的2～3年的結(jié)果均提示調(diào)強(qiáng)放射治療鼻咽癌后放射性腦壞死的發(fā)生是極少見的，長期密切的隨訪仍然是必須的［10-11］。

由于放射性腦壞死的發(fā)生是一個長期的過程，所以如何在腦損傷的早期即能從影像學(xué)上發(fā)現(xiàn)其損傷的改變并能預(yù)測最終的腦壞死的發(fā)生將會是未來的研究方向。盡管Emami的標(biāo)準(zhǔn)仍然是指導(dǎo)臨床預(yù)測正常組織并發(fā)癥概率，但在調(diào)強(qiáng)放射治療的時代，其可能是過高的估計了腦損傷的發(fā)生［6，12］。在調(diào)強(qiáng)放療時代，需要探索新的預(yù)測手段如新的放射生物學(xué)公式來準(zhǔn)確預(yù)測放射性腦壞死的發(fā)生率。

［1］高云生, 胡超蘇, 應(yīng)紅梅, 等.1837例鼻咽癌療效的回顧性分析［J］.中華放射腫瘤學(xué)雜志, 2008, 17(5): 335-339.

［2］Yi JL, Gao L, Huang XD, et al.Nasopharyngeal carcinoma treated by radical radiotherapy alone: Ten-year experience of a single institution ［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006,65(1): 161-168.

［3］Xu L, Pan J, Wu J, et al.Factors associated with overall survival in 1706 patients with nasopharyngeal carcinoma:significance of intensive neoadjuvant chemotherapy and radiation break ［J］.Radiother Oncol, 2010, 96(1): 94-99.

［4］Lee AW, Kwong DL, Leung SF, et al.Factors affecting risk of symptomatic temporal lobe necrosis: significance of fractional dose and treatment time ［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2002, 53(1): 75-85.

［5］Lee AW, Foo W, Chappell R, et al.Effect of time, dose, and fractionation on temporal lobe necrosis following radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma ［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1998, 40(1): 35-42.

［6］Ruben JD, Dally M, Bailey M, et al.Cerebral radiation necrosis: incidence, outcomes, and risk factors with emphasis on radiation parameters and chemotherapy ［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006, 65(2): 499-508.

［7］王學(xué)建, 魏渝清, 曹建初, 等.放射性腦脊髓壞死的MRI診斷［J］.中華放射學(xué)雜志, 1999, 11: 754-757.

［8］Lawrence YR, Li XA, el Naqa I, et al.Radiation dose-volume effects in the brain.［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010,76(3 Suppl): 20-27.

［9］高云生, 應(yīng)紅梅, 熊小鵬, 等.局部晚期鼻咽癌放療與化療綜合治療的生存分析［J］.中華放射腫瘤學(xué)雜志, 2007,16: 241-244.

［10］Lee N, Harris J, Garden AS, et al.Intensity-modulated radiation therapy with or without chemotherapy for nasopharyngeal carcinoma: radiation therapy oncology group phase Ⅱ trial 0225［J］.J Clin Oncol, 2009, 27(22): 3684-3690.

［11］Tham IW, Hee SW, Yeo RM, et al.Treatment of nasopharyngeal carcinoma using intensity-modulated radiotherapy-the national cancer centre singapore experience［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2009, 75(5): 1481-1486.

［12］Emami B, Lyman J, Brown A, et al.Tolerance of normal tissue to therapeutic irradiation［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys,1991, 21(1): 109-122.