周美群 浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州 310053史亦謙（指導(dǎo)） 浙江省中醫(yī)院

失眠，以經(jīng)常不能獲得正常睡眠為特征，是臨床常見(jiàn)病和多發(fā)病，其臨床表現(xiàn)有入睡困難，易醒，醒后不易入睡，多夢(mèng)或早醒，嚴(yán)重者甚至徹夜不眠，日間伴有疲倦乏力、頭昏思睡、精神萎靡等癥狀，嚴(yán)重影響人們的正常生活、工作和身心健康。據(jù)調(diào)查，美國(guó)失眠發(fā)病率為32%～35%，英國(guó)為10%～14%，日本為20%，而我國(guó)失眠癥的發(fā)病率約為10%～20%[1]。中醫(yī)藥對(duì)失眠有其獨(dú)特的病機(jī)理解和較好的療效，酸棗仁湯是張仲景治療虛煩不得寐的有效方劑，臨床上屢屢獲效。本研究運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的方法對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以便為臨床上更恰當(dāng)?shù)膽?yīng)用該方提供更有利的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或只要有隨機(jī)字樣而未說(shuō)明具體隨機(jī)方法的臨床對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論是否使用盲法。

1.1.2 研究對(duì)象 符合中醫(yī)或西醫(yī)失眠診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，其年齡、性別、種族、來(lái)源及疾病嚴(yán)重程度不限。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組予酸棗仁湯或其加減方治療，對(duì)照組予西藥或中成藥治療。治療組對(duì)癥處理與對(duì)照組均相同。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 臨床療效，總有效率，治愈率等。1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②所有無(wú)對(duì)照試驗(yàn)；③歷史性對(duì)照（兩個(gè)不同時(shí)期進(jìn)行的研究結(jié)果相比較）；④病例/對(duì)照研究（疾病組和非疾病組之間的比較）；⑤酸棗仁湯減味數(shù)超過(guò)原方半數(shù)以上；⑥動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及細(xì)胞、組織研究。

1.3 資料收集 文獻(xiàn)來(lái)源于中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、維普全文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。以“酸棗仁湯”、“失眠”、“不寐”、“睡眠障礙”等為關(guān)鍵詞或題名或主題詞等進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，發(fā)表時(shí)間為 2000年—2010年。

1.4 評(píng)價(jià)方法

1.4.1 資料提取 2位評(píng)價(jià)者通過(guò)獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)的題目、摘要，如為對(duì)照試驗(yàn)則閱讀全文，將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行分類評(píng)價(jià)。在提取結(jié)果出現(xiàn)差異時(shí)經(jīng)討論決定，如果討論決定不了，咨詢第3位評(píng)價(jià)者。

1.4.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 目前在系統(tǒng)評(píng)價(jià)中常采用Jadad量表[2]記分法對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，RCTs的評(píng)分為1～5分（1～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究）。非盲法的交替分配半隨機(jī)試驗(yàn)未報(bào)告退出病例及退出原因者，計(jì)為0分。Jadad量表具體如下：①隨機(jī)分組序列的產(chǎn)生方法：2分：通過(guò)計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)序列或隨機(jī)數(shù)字表產(chǎn)生的序列；1分：試驗(yàn)提到隨機(jī)分組，但產(chǎn)生隨機(jī)序列的方法未予以交待；0分：半隨機(jī)或準(zhǔn)隨機(jī)試驗(yàn)，指采用交替分配病例的方法，如按照入院順序、出生日期及單雙數(shù)。②雙盲法：2分：描述了實(shí)施雙盲的具體方法并且被認(rèn)為是恰當(dāng)?shù)?，如采用完全一致的安慰劑等?分：試驗(yàn)僅提及采用雙盲法；0分：試驗(yàn)提及采用雙盲，但是方法不恰當(dāng)，如比較片劑與注射劑而未提到使用“雙偽”的方法。③退出和失訪：1分：對(duì)退出與失訪的病例數(shù)和退出的理由進(jìn)行了較詳細(xì)的描述；0分：沒(méi)有提到退出或失訪。1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.0軟件進(jìn)行Meta-分析，對(duì)分類變量采用比值比（odds ratio，OR），并且均用 95%CI（可信區(qū)間）表示療效效應(yīng)量。對(duì)各研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如存在異質(zhì)性，則用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；反之則用固定效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況 檢索收集到相關(guān)文獻(xiàn)223篇，排除了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道、綜述、理論及專家的經(jīng)驗(yàn)等，剔除重復(fù)者后共收集到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床對(duì)照試驗(yàn)13篇[3-15]，共1 209例，其中治療組616例，對(duì)照組593例，見(jiàn)表1。

表1 納入研究的特征

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) ①基線情況：有11篇文獻(xiàn)交代基線資料具有可比性；②隨機(jī)方法：有7篇文獻(xiàn)只交待“隨機(jī)”等字樣，分組方法不清楚，有5篇文獻(xiàn)采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，1篇用分層區(qū)組隨機(jī)法分組；③分配方案隱藏：13篇文獻(xiàn)均未描述；④盲法：1篇采用單盲法隨機(jī)分組，具體方法未說(shuō)明，其余11篇均未采用盲法；⑤其他：13篇文獻(xiàn)均未交待失訪或退出情況，見(jiàn)表2。

2.3 綜合療效評(píng)價(jià) 本次研究采取二分變量即總有效率和無(wú)效率采集數(shù)據(jù)，共納入病例1 209例，如圖1。異質(zhì)性檢驗(yàn)的P=0.48，表明研究間的效應(yīng)量是同質(zhì)的，故采用固定效應(yīng)模型。分析結(jié)果表明合并效應(yīng)量 0R具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即：OR合并=3.12，其 95%CI為（2.26，4.30），合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)，Z=6.96，P＜ 0.01。結(jié)果表明，酸棗仁湯加減治療失眠的總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.01），見(jiàn)圖1。

2.4 敏感性分析 見(jiàn)表3

2.5 發(fā)表性偏倚評(píng)價(jià) 13項(xiàng)研究的漏斗圖基本對(duì)稱，說(shuō)明發(fā)生偏倚的影響程度較小，結(jié)論基本可靠，但漏斗尖部不明顯，說(shuō)明高質(zhì)量大樣本文章缺乏，見(jiàn)圖2。

2.6 不良反應(yīng)分析 從表2可知，在13篇文獻(xiàn)中有7篇[4-7，9，12，15]提及了不良反應(yīng)，其中有2篇[5，7]提及了治療組用藥后出現(xiàn)副作用3例，占3.13%，對(duì)照組出現(xiàn)副作用25例，占28.09%。另5篇[4，6，9，12，15]文獻(xiàn)報(bào)道治療前后治療組未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，而對(duì)照組有43例出現(xiàn)副反應(yīng)，占14.14%。

表2 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖1 13項(xiàng)納入研究總有效率（OR）比較

表3 13項(xiàng)研究的敏感性分析結(jié)果

圖2 13項(xiàng)納入研究漏斗圖分析

3 討論

3.1 文獻(xiàn)質(zhì)量分析 所有納入的13項(xiàng)研究均為低質(zhì)量研究，從表2可知，有6篇文獻(xiàn)Jadad評(píng)分為2分，余為1分。所有文獻(xiàn)Jadad評(píng)分較低主要是由于未采用盲法，而盲法占 40%的Jadad評(píng)分分值，這是由中醫(yī)藥研究的自身特點(diǎn)所決定的， 因中西醫(yī)藥物差異較大，臨床研究時(shí)難以采用盲法，故我們期待符合中醫(yī)藥自身特點(diǎn)的評(píng)價(jià)體系和標(biāo)準(zhǔn)的出臺(tái)。

3.2 結(jié)果分析 通過(guò)Meta-分析，從圖1可知，總有效率：OR合并=3.12，其95%CI為（2.26，4.30），合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)，Z=6.96，P＜0.01。敏感性分析可定性的衡量 Meta-分析結(jié)果的穩(wěn)定性，表3顯示，逐一排除某項(xiàng)研究后，重新進(jìn)行的Meta-分析結(jié)果與排除前的統(tǒng)計(jì)結(jié)果比較，無(wú)質(zhì)的改變，提示該統(tǒng)計(jì)結(jié)果穩(wěn)定性較好。從圖2可以發(fā)現(xiàn)漏斗圖基本對(duì)稱，說(shuō)明發(fā)表性偏倚的影響程度較小，結(jié)論基本可靠，據(jù)此可認(rèn)為，酸棗仁湯加減治療失眠相對(duì)對(duì)照組而言有效。

3.3 不良反應(yīng)分析 所有納入研究中有7篇[4-7，9，12，15]提及了不良反應(yīng)，其中有2篇[5，7]文獻(xiàn)報(bào)道了治療組用藥后出現(xiàn)腹脹 1例，嗜睡、眩暈加劇1例，食欲下降、乏力加劇1例，而對(duì)照組出現(xiàn)嗜睡、口苦、納差15例，出現(xiàn)頭暈1例，惡心2例，乏力7例。另5篇[4，6，9，12，15]文獻(xiàn)報(bào)道在治療前后治療組未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，而對(duì)照組則有9例出現(xiàn)惡心、嗜睡、上腹不適感，有34例出現(xiàn)嗜睡、頭暈、消化不適等癥狀。

上述治療組的腹脹、嗜睡、眩暈、乏力等副作用，不能排除自身所患疾病所致，亦不能排除酸棗仁湯所致，但有一點(diǎn)是明確的，用酸棗仁湯加減治療的副反應(yīng)比對(duì)照組（西藥）少。至于酸棗仁湯的安全性問(wèn)題，目前的文獻(xiàn)尚不能為其提供足夠的證據(jù)，有待于進(jìn)一步研究。

3.4 結(jié)果的可靠性分析 Meta-分析結(jié)果的客觀性必須基于高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但是由于本研究存在一定的不足，如文獻(xiàn)檢索的局限，未納入未發(fā)表的文獻(xiàn)等，均可影響納入研究的質(zhì)量和范圍。文獻(xiàn)質(zhì)量低下，可影響上述統(tǒng)計(jì)結(jié)果的可靠性及真實(shí)性，其原因如下：①多數(shù)研究隨機(jī)方法不明確，隨機(jī)分配方案隱藏；②只有1篇文獻(xiàn)采用單盲法，余均未采用盲法；③所有研究均未提到失訪或退出；④所有研究均為小樣本研究，均未進(jìn)行樣本數(shù)估算。

另外，本次研究所納入的文獻(xiàn)治療時(shí)間多在12～42天，4周以上的只有6篇，綜合觀察治療時(shí)間多偏短，可能會(huì)造成療效尚未體現(xiàn)，加之潛在的臨床異質(zhì)性，可能的發(fā)表性偏倚也是影響該系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)論的因素。

綜上所述，本次研究結(jié)果只針對(duì)已收集到的資料而言，不一定能準(zhǔn)確反映目前酸棗仁湯治療失眠的真實(shí)水平，現(xiàn)有的Meta-分析結(jié)果尚不能令人信服，有必要進(jìn)一步開(kāi)展設(shè)計(jì)嚴(yán)格的高質(zhì)量、大樣本、多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)以明確酸棗仁湯加減方治療失眠的確切療效和安全性，來(lái)對(duì)本次研究結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步的更新與證實(shí)。

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