張曉冬，陸國才，毛 煜，鄭杰民，姜 華，弓雪蓮，馬秀娟

(第二軍醫(yī)大學(xué)新藥評(píng)價(jià)中心，上海 200433)

結(jié)合《藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則》開展新藥研究與評(píng)價(jià)教學(xué)

張曉冬，陸國才，毛 煜，鄭杰民，姜 華，弓雪蓮，馬秀娟

(第二軍醫(yī)大學(xué)新藥評(píng)價(jià)中心，上海 200433)

《藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則》是保證藥物研究和開發(fā)過程科學(xué)性和規(guī)范性的技術(shù)文件。結(jié)合《藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，修訂更新教材，豐富授課內(nèi)容，開展相關(guān)實(shí)驗(yàn)，拓展前沿知識(shí)，可使指導(dǎo)原則的科學(xué)性、理論性和課程的專業(yè)性、實(shí)踐性有機(jī)地得到統(tǒng)一。

藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則;新藥研究與評(píng)價(jià);教學(xué)

新藥研究的全過程是一項(xiàng)需要多學(xué)科、多部門協(xié)作才能完成的復(fù)雜的系統(tǒng)工程，新藥研究與評(píng)價(jià)主要講授包括新藥從發(fā)明到批準(zhǔn)投產(chǎn)上市，從藥學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)等以新藥注冊(cè)為目的各方面的系統(tǒng)綜合評(píng)價(jià)過程。主要內(nèi)容包括新藥評(píng)價(jià)概論、新藥的藥學(xué)評(píng)價(jià)、新藥臨床前藥理學(xué)評(píng)價(jià)、新藥臨床前毒理學(xué)評(píng)價(jià)、實(shí)驗(yàn)研究的評(píng)估、新藥臨床研究、新藥研究中的統(tǒng)計(jì)學(xué)、藥品注冊(cè)、新藥評(píng)價(jià)的組織管理和新藥研究與開發(fā)等[1]。課程涉及面廣，信息量大，新進(jìn)展多，并且與藥事法規(guī)如《藥品管理法》、《藥品注冊(cè)管理辦法》以及化學(xué)藥物、中藥和天然藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則等密切相關(guān)[2]。

經(jīng)過多年實(shí)踐與建設(shè)，我國新藥審批法規(guī)已日趨完善。除《藥品注冊(cè)管理辦法》及其后的補(bǔ)充規(guī)定外，在原來制訂的化學(xué)新藥研究指導(dǎo)原則、藥理學(xué)研究指導(dǎo)原則、毒理學(xué)研究指導(dǎo)原則和臨床研究指導(dǎo)原則等基礎(chǔ)上，國家食品藥品監(jiān)督管理局又修訂發(fā)布70多份指導(dǎo)原則。藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則是藥物監(jiān)督管理部門、申請(qǐng)方和研究者對(duì)相關(guān)技術(shù)問題達(dá)成的共識(shí)，以保證藥物研究和開發(fā)過程的科學(xué)性、規(guī)范性的指導(dǎo)性技術(shù)文件，旨在幫助和指導(dǎo)新藥研制單位用科學(xué)、規(guī)范的方法和程序開展新藥研究工作，它們雖不是法規(guī)，卻是很重要的前人科學(xué)實(shí)踐的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，同時(shí)也是藥品管理機(jī)構(gòu)、藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)審批新藥的依據(jù)。認(rèn)真學(xué)習(xí)指導(dǎo)原則，融指導(dǎo)原則于新藥研究與評(píng)價(jià)的教學(xué)中，以提高新藥研究與評(píng)價(jià)的教學(xué)質(zhì)量。

1 結(jié)合指導(dǎo)原則修訂教材

《新藥臨床前研究指導(dǎo)原則匯編》是1993年由當(dāng)時(shí)的衛(wèi)生部藥政局頒布，一方面是保證藥物研究的規(guī)范性和科學(xué)性，另一方面是消除研制者和評(píng)審者之間或是不同評(píng)審者之間的分歧。以往教材中均參考93版的新藥臨床前研究指導(dǎo)原則匯編編寫新藥的藥學(xué)評(píng)價(jià)、新藥臨床前藥理學(xué)評(píng)價(jià)和新藥臨床前毒理學(xué)評(píng)價(jià)等內(nèi)容。

國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心于2003年7月啟動(dòng)了《藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的起草與修訂工作。到2011年2月底已經(jīng)頒布的指導(dǎo)原則，化學(xué)藥物有29個(gè)，中藥天然藥物有13個(gè)，生物制品有26個(gè)，綜合學(xué)科有6個(gè)，起草和送審的共有3個(gè)，中心批準(zhǔn)的審評(píng)一般原則有6個(gè)，技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)或技術(shù)要求包括中藥和化藥共有13個(gè)。在新編教材中，按照指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容對(duì)教材部分進(jìn)行修訂。如在新藥的藥學(xué)評(píng)價(jià)中，根據(jù)生物制品質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)一般原則、人用單克隆抗體質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則、人體細(xì)胞治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則、人基因治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則和變態(tài)反應(yīng)原(變應(yīng)原)制品質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則，新增生物技術(shù)藥物的藥學(xué)評(píng)價(jià)一節(jié)，講述生物技術(shù)藥物的質(zhì)量控制。在新藥臨床前藥理學(xué)評(píng)價(jià)中，新引入2006年國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的抗HIV藥物藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則和細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物非臨床評(píng)價(jià)的技術(shù)指導(dǎo)原則。在新藥臨床前毒理學(xué)評(píng)價(jià)中，根據(jù)化學(xué)藥物一般藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則和中藥、天然藥物一般藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則，把原來在新藥臨床前藥理學(xué)評(píng)價(jià)中的一般藥理學(xué)研究歸到新藥毒理學(xué)評(píng)價(jià)當(dāng)中，并根據(jù)人用藥物注冊(cè)技術(shù)國際協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)的《人用藥品的安全藥理學(xué)指導(dǎo)原則》，把這一節(jié)重新命名為安全藥理學(xué)研究。通過以上修訂，使新教材內(nèi)容更加豐富，條理更加清晰，章節(jié)更加合理。

2 結(jié)合指導(dǎo)原則講授內(nèi)容

新藥研究與評(píng)價(jià)是通過無數(shù)具體的試驗(yàn)和過程完成的，保證每一個(gè)試驗(yàn)和過程的科學(xué)性和規(guī)范性，是藥物研究與開發(fā)的關(guān)鍵。指導(dǎo)原則對(duì)試驗(yàn)方法選擇的依據(jù)、試驗(yàn)過程的規(guī)范性、試驗(yàn)的關(guān)鍵要素和具體的試驗(yàn)方法進(jìn)行了系統(tǒng)闡述。并在關(guān)注每一個(gè)試驗(yàn)的規(guī)范化過程的同時(shí)，主動(dòng)地研究試驗(yàn)的方法學(xué)問題，為服務(wù)于每一個(gè)研究目的進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)和探索。這無疑在保證試驗(yàn)質(zhì)量的基礎(chǔ)上，有利于藥物研發(fā)中試驗(yàn)質(zhì)量控制水平的整體提高，不斷推動(dòng)試驗(yàn)科學(xué)的發(fā)展[3]。

在講述新藥研究與評(píng)價(jià)課程中，通過緊密結(jié)合指導(dǎo)原則，把正確的試驗(yàn)方法以及規(guī)范的藥物研究與開發(fā)過程介紹給學(xué)生。授課前先介紹本次內(nèi)容和哪些指導(dǎo)原則相關(guān)，有時(shí)還把具體指導(dǎo)原則帶到課堂上，課后把相關(guān)的指導(dǎo)原則以電子文本的形式留給學(xué)生以供參考。在授課內(nèi)容上，根據(jù)指導(dǎo)原則強(qiáng)化或增加了許多內(nèi)容。如在新藥的藥學(xué)評(píng)價(jià)中，根據(jù)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則，細(xì)化了方法學(xué)驗(yàn)證的內(nèi)容，包括專屬性、線性、范圍、準(zhǔn)確度和精密度等內(nèi)容;根據(jù)化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則，補(bǔ)充了化學(xué)藥物殘留溶劑等級(jí)和殘余量等內(nèi)容。在新藥臨床前藥理學(xué)評(píng)價(jià)中，根據(jù)預(yù)防用DNA疫苗臨床前研究技術(shù)指導(dǎo)原則和預(yù)防用疫苗臨床前研究技術(shù)指導(dǎo)原則。明確了疫苗不同于一般的化學(xué)藥品，藥理、毒理和藥代動(dòng)力學(xué)的實(shí)驗(yàn)要求具有特殊性。因此，該制品的藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)主要包括發(fā)生作用的原理、生物效價(jià)與劑量的關(guān)系、免疫程序和接種途徑與效果的關(guān)系等。應(yīng)建立適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)方法評(píng)價(jià)疫苗的免疫原性。若無法建立動(dòng)物模型，應(yīng)建立能驗(yàn)證該疫苗有效性的體外試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。在新藥臨床前毒理學(xué)評(píng)價(jià)中，根據(jù)化學(xué)藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則，重點(diǎn)介紹了豚鼠全身主動(dòng)過敏試驗(yàn)和大鼠被動(dòng)皮膚過敏試驗(yàn)以及光毒性和光過敏性試驗(yàn)。結(jié)合指導(dǎo)原則開展上述章節(jié)的授課，內(nèi)容更加接近實(shí)際工作，方法更加科學(xué)，研究過程更加規(guī)范。

3 結(jié)合指導(dǎo)原則開展實(shí)驗(yàn)教學(xué)

新藥研究與評(píng)價(jià)課程許多內(nèi)容與具體的室驗(yàn)相關(guān)，理論課程占70%，實(shí)驗(yàn)教學(xué)占30%。新藥研究與評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)教學(xué)是基礎(chǔ)理論課的延伸和拓展，以幫助學(xué)生更好掌握和理解課堂上的內(nèi)容[4]。

根據(jù)中藥、天然藥物和化學(xué)藥物急性毒性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則，中藥、天然藥物和化學(xué)藥物長期毒性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則，中藥、天然藥物和化學(xué)藥物一般藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則，以及化學(xué)藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則，編寫了新藥研究與評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)講義。設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)課程有藥物的急性毒性試驗(yàn)、安全藥理試驗(yàn)、長期毒性試驗(yàn)和其它毒性試驗(yàn)等。

在試驗(yàn)具體內(nèi)容上，根據(jù)中藥、天然藥物和化學(xué)藥物急性毒性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則，開設(shè)急性毒性試驗(yàn)包括藥物的最大耐受量試驗(yàn)和藥物的半數(shù)致死量試驗(yàn)，使學(xué)生對(duì)藥物的急性毒性有了更深入的了解。根據(jù)中藥、天然藥物和化學(xué)藥物一般藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則，把對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)影響的核心組合(core battery)實(shí)驗(yàn)作為重點(diǎn)，開設(shè)了藥物對(duì)動(dòng)物自發(fā)活動(dòng)的影響、閾下劑量戊巴比妥鈉協(xié)同試驗(yàn)、藥物對(duì)麻醉動(dòng)物心血管系統(tǒng)的影響，使學(xué)生掌握了核心組合實(shí)驗(yàn)基本做法。根據(jù)化學(xué)藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則，開設(shè)了藥物光毒性試驗(yàn)和藥物體外溶血性試驗(yàn)，把一些屬于其它試驗(yàn)的內(nèi)容介紹給學(xué)生。

4 結(jié)合指導(dǎo)原則介紹前沿

指導(dǎo)原則以科學(xué)為基礎(chǔ)，并隨著科學(xué)的發(fā)展在不斷地更新和擴(kuò)展。從科學(xué)層面來說，不同國家和地區(qū)所制定的指導(dǎo)研發(fā)和評(píng)價(jià)工作的技術(shù)指南在很大程度上是可以相互借鑒的。到目前為止，歐洲藥品審評(píng)局(EMEA)、美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)和ICH針對(duì)藥品研發(fā)與評(píng)價(jià)中的安全性、有效性和質(zhì)量控制方面分別制定了大量的指導(dǎo)原則，內(nèi)容涉及藥品研發(fā)、注冊(cè)和上市生產(chǎn)的不同階段的各個(gè)方面[3]。

我國指導(dǎo)原則的制定也借鑒了國外技術(shù)指導(dǎo)原則先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，但所發(fā)布指導(dǎo)原則所涉及的領(lǐng)域及其深度與目前藥物研發(fā)和評(píng)價(jià)工作的需求相比還有不足。因此，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心于2009年初啟動(dòng)了系統(tǒng)地翻譯和轉(zhuǎn)化國外技術(shù)指導(dǎo)原則的工作。內(nèi)容涉及原料及制備工藝、制劑、臨床藥理學(xué)、臨床研究、不同治療領(lǐng)域指導(dǎo)原則和審評(píng)質(zhì)量管理規(guī)范等等方面。在授課過程中，結(jié)合國外指導(dǎo)原則，給學(xué)生介紹藥物研究與開發(fā)過程中先進(jìn)的理念與方法。如在新藥臨床研究中，美國FDA2005年頒布了人體首劑最大安全起始劑量的估算的指導(dǎo)原則，我國2009年6月進(jìn)行了翻譯，我國2010年11月在網(wǎng)上對(duì)健康成年志愿者首次臨床試驗(yàn)藥物最大安全起始劑量的估算指導(dǎo)原則開始征求意見。結(jié)合上述指導(dǎo)原則，在實(shí)際授課過程中，既講述了傳統(tǒng)根據(jù)動(dòng)物有毒劑量估算的方法，又給學(xué)生介紹了征求意見稿中用人體等效劑量(Human Equivalent Dose，HED)的推導(dǎo)方式。

在新藥臨床前毒理學(xué)評(píng)價(jià)中，藥物依賴性的評(píng)價(jià)越來越受到各國的重視，各國藥品監(jiān)管部門近期制定了相關(guān)的指導(dǎo)原則，如EMEA在2006年頒布了藥用產(chǎn)品依賴性潛力評(píng)價(jià)非臨床研究的指導(dǎo)原則，我國國家食品藥品監(jiān)督管理局2007年頒布了藥物非臨床依賴性研究技術(shù)指導(dǎo)原則。美國食品藥品管理局2010年頒布了評(píng)價(jià)藥物濫用的指導(dǎo)原則草案。根據(jù)這些指導(dǎo)原則，在授課過程中除了講述經(jīng)典的藥物精神和身體依賴性評(píng)價(jià)方法，還選擇性的講解了體外依賴性試驗(yàn)、神經(jīng)藥理學(xué)模型和目前技術(shù)日趨完善的動(dòng)物遙測技術(shù)在依賴性評(píng)價(jià)中的應(yīng)用等內(nèi)容。

通過以上做法，在教材修訂、授課內(nèi)容、開展實(shí)驗(yàn)和介紹前沿等方面指導(dǎo)原則和新藥研究與評(píng)價(jià)課程得到了很好的融合。并且教員及時(shí)更新和積累指導(dǎo)原則知識(shí)，吃透精神，把握好課程與指導(dǎo)原則的結(jié)合點(diǎn)，恰到好處地將指導(dǎo)原則融入教學(xué)中，做到既不增加學(xué)生的學(xué)習(xí)負(fù)擔(dān)，又能與現(xiàn)行指導(dǎo)原則保持一致。同時(shí)講述條理分明有所側(cè)重。因此，結(jié)合指導(dǎo)原則于教學(xué)中可使指導(dǎo)原則的科學(xué)性、理論性和課程的專業(yè)性、實(shí)踐性有機(jī)地得到統(tǒng)一。

[1]陸國才，姜 華，袁伯俊.新藥評(píng)價(jià)教學(xué)中應(yīng)貫穿動(dòng)物福利思想[J].西北醫(yī)學(xué)教育，2006，14(4):443-444.

[2]陸國才，佘佳紅，袁伯俊.融藥事法規(guī)于新藥評(píng)價(jià)基礎(chǔ)教學(xué)中[J].中國醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2005，15(10):1466-1467.

[3]邵 穎.指導(dǎo)原則在藥品研發(fā)與評(píng)價(jià)中的不可替代作用[J].中國新藥雜志，2008，17(16):1369-1380.

[4]弓雪蓮，陸國才，毛 煜，等.新藥評(píng)價(jià)課程實(shí)驗(yàn)教學(xué)改革的探索[J].西北醫(yī)學(xué)教育，2010，18(4):779-782.

Teaching of New Drug Research and Evaluation in Compliance with Guidelines on Drug Research

ZHANG Xiao-dong，LU Guo-cai，MAO Yu，ZHENG Jie-min，JIANG Hua，GONG Xue-lian，MA Xiu-juan
(Center of New Drug Evaluation，Second Military Medical University，Shanghai 200433，China)

The guidelines on drug research are the technical documents to ensure scientific and normative in drug research and development.Teaching of new drug research and evaluation in compliance with guidelines on drug research would be of value in updating textbooks，enriching teaching content，carrying out related experiments，extending the frontier of knowledge，and unifying scientific and theoretical nature of the guidelines as well as professional and practical aspects of the course.

guidelines on drug research;new drug research and evaluation;teaching

G642.0

A

1006-2769(2011)04-0754-03

2011-03-07

第二軍醫(yī)大學(xué)優(yōu)秀課程建設(shè)項(xiàng)目(2009)

張曉冬(1974-)，男，博士，講師，從事新藥評(píng)價(jià)科研與教學(xué)工作。

陸國才(1965-)，男，博士，教授，從事新藥評(píng)價(jià)科研與教學(xué)工作。