冀保妍，李積德，2，趙君慧，2

(1.青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，青海西寧810000;2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，青海西寧810000)

肺癌是當(dāng)前嚴(yán)重威脅人類健康的最常見的腫瘤之一［1］。晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的化療效果仍然不夠理想，盡管新藥(吉西他濱、紫杉類、長(zhǎng)春瑞濱)和鉑類聯(lián)合組成的第3代化療方案療效有一定提高，但患者的生存受益仍然有限［2－3］。近年來(lái)，抗血管生成治療已經(jīng)成為治療腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要研究領(lǐng)域［4－5］。越來(lái)越多的資料表明，抗血管生成藥物與化療藥聯(lián)合有可能提高療效，帶來(lái)生存受益。

1997年O’Reilly等［6］發(fā)現(xiàn)并鑒定了血管內(nèi)皮抑素，其為一種內(nèi)源性血管形成抑制因子，能有效地抑制機(jī)體內(nèi)病理性血管的形成。由我國(guó)自主研制的重組人血管內(nèi)皮抑素也于2005年9月上市，并聯(lián)合化療藥物用于治療晚期NSCCC，本文將其研究進(jìn)展綜述如下。

1 血管內(nèi)皮抑素的生物學(xué)結(jié)構(gòu)

血管內(nèi)皮抑素是細(xì)胞外基質(zhì)膠原蛋白XⅧ羧基末端非膠原1區(qū)片段，一級(jí)結(jié)構(gòu)共有184個(gè)氨基酸，相對(duì)分子量為20 000，其中酸性氨基酸16個(gè)，堿性氨基酸29個(gè)，疏水氨基酸占42%，含4個(gè)半胱氨酸，其分子折疊成球形結(jié)構(gòu)。重組表達(dá)的人內(nèi)皮抑素相對(duì)分子量為18 000，與鼠內(nèi)皮抑素氨基酸序列有85%同源性［6］。其晶體結(jié)構(gòu)分析，內(nèi)皮抑素具有緊湊的折疊狀分子結(jié)構(gòu)，由含11個(gè)精氨酸殘基的堿性區(qū)構(gòu)成了肝素的結(jié)合位點(diǎn)，從而使兩者有著很高的親和性。通過(guò)粘合與生長(zhǎng)因子信號(hào)傳輸有關(guān)的類肝素硫酸鹽蛋白聚糖，內(nèi)皮抑素可抑制血管發(fā)生［7］。原子吸收光譜顯示在溶液中鋅是血管內(nèi)皮抑素的組成部分。此位點(diǎn)位于膠原XⅧ裂解位點(diǎn)附近，提示鋅離子對(duì)保持血管內(nèi)皮抑素結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能是必不可缺少的。我國(guó)于2005年批準(zhǔn)恩度應(yīng)用于臨床［8］。恩度是我國(guó)自主研發(fā)的重組人血管內(nèi)皮抑素，研發(fā)代號(hào)為 YH－16［9］，與天然的血管內(nèi)皮抑素相比，其在N端添加了9個(gè)氨基酸序列，提高了生物活性和穩(wěn)定性。

2 血管內(nèi)皮抑素的作用機(jī)制

大量研究表明，實(shí)體瘤的生長(zhǎng)取決于腫瘤細(xì)胞和腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞這兩大類細(xì)胞的數(shù)量及比例，腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)依賴于腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，因此抑制腫瘤血管的發(fā)展，對(duì)抑制腫瘤的發(fā)展有積極的作用，以抑制腫瘤細(xì)胞毒藥物為主的就是腫瘤化學(xué)治療。而抑制腫瘤血管生成的就是目前備受關(guān)注的抗腫瘤血管生成療法。腫瘤的生長(zhǎng)必須依賴于新生血管的生成。新生血管的生成又能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)，從而向其他組織器官或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。如果能夠抑制新生血管的形成，腫瘤細(xì)胞將發(fā)生凋亡或壞死［10］。

目前最主要的抗血管生成藥物就是血管內(nèi)皮抑素，其作用機(jī)制與以下因素有關(guān):1)血管內(nèi)皮抑素可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，內(nèi)皮抑素通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)與硫酸樣肝素結(jié)合，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖［11］。血管內(nèi)皮抑素與細(xì)胞表面核仁素(nucleolin，NL)特異性結(jié)合，抑制NL的磷酸化抑制細(xì)胞增殖［12］;2)內(nèi)皮抑素通過(guò)上調(diào)caspase－3、Fas、c－jun 等細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的表達(dá)，及下調(diào)Bcl－2和Bcl－xl等抗凋亡抑制基因的表達(dá)，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡［13］;3)內(nèi)皮抑素可以與增生的內(nèi)皮細(xì)胞表面的整合素 α5β1(integrinα5β1)結(jié)合，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，同時(shí)可以影響細(xì)胞外基質(zhì)成分達(dá)到抑制細(xì)胞遷移的作用［14］;4)ES可與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和 FGF 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合受體，阻斷血管生成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［11］;5)血管內(nèi)皮抑素還能與基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallo proteinase，MMP)前體蛋白作用，阻斷MMP的激活和催化活性，而MMP參與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的降解，在細(xì)胞的遷移過(guò)程中起重要作用［15－16］。

3 血管內(nèi)皮抑素在肺癌治療中的應(yīng)用

3.1 血管內(nèi)皮抑素在肺癌治療中的基礎(chǔ)研究 O’Reilly等［6］在移植Lewis肺癌的實(shí)驗(yàn)小鼠上用藥，15 d后與對(duì)照組相比，2.5 mg/kg用藥組對(duì)瘤體抑制率達(dá)50%，當(dāng)劑量10 mg/kg和20 mg/kg時(shí)，用藥組瘤體完全被抑制。停止用藥，讓腫瘤重新生長(zhǎng)至小鼠重量的3%時(shí)，再次治療。這樣分別經(jīng)過(guò)6、4、2個(gè)周期后，腫瘤長(zhǎng)久處于休眠狀態(tài)，不再生長(zhǎng)(140 d仍不復(fù)發(fā))。Lewis肺癌小鼠肺部非原發(fā)部位未見轉(zhuǎn)移灶［17－18］。柳德靈等［19］觀察重組人內(nèi)皮抑素對(duì)小鼠肺腺癌LA795生長(zhǎng)和療效，發(fā)現(xiàn)皮下注射人內(nèi)皮抑素20 mg/kg后6 d，腫瘤即出現(xiàn)壞死，8 d后瘤體逐漸縮小，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，瘤體繼續(xù)縮小，且肺臟轉(zhuǎn)移灶數(shù)目少，轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)小，小鼠生存時(shí)間較對(duì)照組延長(zhǎng)一倍，且毒副反應(yīng)少，結(jié)果顯示，內(nèi)皮抑素對(duì)LA795肺腺癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移具有良好的治療效果。

3.2 血管內(nèi)皮抑素在NSCLC治療中的臨床應(yīng)用 我國(guó)進(jìn)行的重組人血管內(nèi)皮抑素I期臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明人體對(duì)恩度的耐受性良好［20］。開展了Ⅱ期多中心臨床試驗(yàn)，觀察到重組人血管內(nèi)皮抑素單藥具有一定的抗腫瘤作用，而聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱和順鉑即NP方案對(duì)于NSCLC具有較好的療效［21］。重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC能夠明顯地提高客觀有效率(RR)、中位疾病進(jìn)展時(shí)間及總生存期，且安全性較好［22］。

除了重組人血管內(nèi)皮抑素與NP方案聯(lián)合外，還與吉西他濱+PDD、多西他賽+PDD、紫杉醇+PDD和NVB+表阿霉素方案以及單藥培美曲塞等聯(lián)合應(yīng)用，RR 為12.5% ～59.3%，DCR 為 63.3% ～95.0%，顯示重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合多種化療方案均獲得較好的療效，并可顯著改善患者的生活質(zhì)量［23－25］。

4 結(jié)語(yǔ)

血管內(nèi)皮抑素的發(fā)現(xiàn)為惡性腫瘤的治療提供了一個(gè)新方法。我國(guó)自主研發(fā)的重組人血管內(nèi)皮抑素，在聯(lián)合化療藥物治療NSCLC上療效確切。但也面臨許多需要高度關(guān)注的問(wèn)題，比如血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療的最佳方案，血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合低劑量節(jié)拍性化療，化療用藥方法、時(shí)限和療程，給藥途徑、如何聯(lián)合放療、如何建立恰當(dāng)?shù)寞熜гu(píng)價(jià)體系以及毒性防治等，均需深入的研究。

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