周進軍 陶斯斌 葉和軍 孫一洪

（武警浙江省總隊醫(yī)院 嘉興 314000）

細胞因子PDGF和CTGF對炎性疤痕狹窄形成的研究進展

周進軍 陶斯斌 葉和軍 孫一洪

（武警浙江省總隊醫(yī)院 嘉興 314000）

血小板衍化生長因子；結締組織生長因子；疤痕狹窄；纖維化；綜述

炎性疤痕狹窄是由于組織結構受損傷后增生的肉芽組織經(jīng)改建成熟后形成纖維結締組織而致。炎性反應既有對機體有利的一面，如填補創(chuàng)口和缺損以保持組織器官的完整性和堅固性；同時也可能對機體產(chǎn)生不利或有害的影響，如炎性反應增生可引起體內(nèi)各種管道的狹窄、關節(jié)功能障礙，炎性的粘連可引發(fā)器官的功能障礙等。如何預防和治療炎性反應對機體產(chǎn)生的不良影響和后果是當今醫(yī)學界所面臨的棘手問題。現(xiàn)代細胞生物學和分子生物學在炎性組織形成方面的研究發(fā)現(xiàn)：修復細胞（主要是成纖維細胞）的大量增殖與凋亡抑制、細胞外基質(zhì)中膠原合成與降解失衡、部分細胞因子的大量產(chǎn)生及三者的密切關系構成了炎性組織的生物學基礎。本文就促進炎性狹窄形成的細胞因子PDGF和CTGF的研究進展作一綜述。

1 血小板衍化生長因子（PDGF）

人們在尋找血清中能促進血管內(nèi)皮細胞分化物質(zhì)時發(fā)現(xiàn)了PDGF，并在血小板顆粒中首先純化出來，隨后發(fā)現(xiàn)在所有緊鄰間質(zhì)細胞的上皮細胞、內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞、成纖維細胞等細胞中均有表達。PDGF生物學特征主要有：（1）促分裂效應，PDGF刺激血管平滑肌細胞、成纖維細胞、膠質(zhì)細胞的分裂增生；（2）趨化活性，對中性粒細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞有趨化性；（3）參與細胞凋亡、轉(zhuǎn)化過程的調(diào)控。PDGF受體（PDGFR）的異常激活與許多疾病有關，如胚胎發(fā)育、腫瘤、特發(fā)性肺纖維變性、肝硬化、動脈粥樣硬化、腎小球腎炎等。

1.1 PDGF的結構及功能 PDGF是血管內(nèi)皮生長因子家族成員之一，分別由A、B、C、D四條多肽鏈通過二硫鍵連接而形成同型或異型二聚體。包括5種形式:PDGF-AA、PDGF-BB、PDGFF-AB、PDGF-C C、PDGF-DD。PDGF-C和PDGF-D兩個新基因是最近在進行EST數(shù)據(jù)庫比對尋找新的血管內(nèi)皮生長因子同源體的過程中發(fā)現(xiàn)的[1]。A鏈、B鏈、C鏈和D鏈基因分別位于7p22、22ql3、4q32和11q22染色體上，其表達調(diào)控是獨立的。PDGF-A鏈由于轉(zhuǎn)錄和剪切的不同產(chǎn)生含有196和211個氨基酸的產(chǎn)物，PDGF-B鏈產(chǎn)生含有241個氨基酸的產(chǎn)物。PDGF-C和PDGF-D鏈分別產(chǎn)生含有345和370個氨基酸殘基的產(chǎn)物，并含有2個明確的結構域：位于N端的CUB結構域和位于C端的PDGF結構域。PDGF-C和PDGF-D以同型二聚體的形式分泌出來，在激活其受體前需分別水解掉CUB結構域[2]。PDGF-AA和PDGF-BB有直接的促有絲分裂的作用，PDGF對成纖維細胞具有強烈的致有絲分裂活性，在10-6～10-3g/L濃度就能有效刺激成纖維細胞分裂增殖，使處于G0期的細胞進入G1期，而且PDGF還可通過增加靶細胞PDGFR和其他促細胞分裂劑的表達來放大由PDGF介導的最初信號轉(zhuǎn)導途徑。PDGF對中性粒細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞有趨化性。PDGF可調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)中膠原、纖維連接蛋白、蛋白多糖、透明質(zhì)酸酶、膠原蛋白酶的含量，在結締組織重塑中扮演著重要的角色。PDGF還有縮血管活性，PDGF收縮大鼠主動脈的作用較經(jīng)典的血管緊張素Ⅱ還要強烈。另外，PDGF在哺乳動物發(fā)育的不同階段也扮演著重要的角色，在早期階段促進間充質(zhì)細胞分化，對腎臟和睪丸、腸、血管、皮膚、肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育至關重要，這些組織中的間充質(zhì)細胞發(fā)育依賴PDGF。在血管發(fā)生過程中，新生成的血管外需要血管平滑肌細胞和外膜細胞覆蓋，這些細胞的發(fā)育需要PDGFR激活。神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中PDGF也有促進少突膠質(zhì)細胞和神經(jīng)原細胞發(fā)育的作用，促進髓鞘化過程[3]。

PDGF是一種與損傷愈合有關的生長因子，在損傷愈合中可以不同的方式產(chǎn)生。PDGF主要由血小板分泌的α顆粒釋放，以AB亞型最豐富，在人血小板和急性傷口滲出液中主要是AA亞型。此外，巨噬細胞、激活的單核細胞、內(nèi)皮細胞、表皮細胞和成纖維細胞等都可以分泌該因子。PDGF對成纖維細胞、平滑肌細胞、單核細胞、中性粒細胞等有趨化吸引作用，并強烈刺激成纖維細胞增殖及誘導其合成膠原、纖維連接蛋白（Fibronectin Fn）和ECM（Extra cellularmatrix）等成分，以形成肉芽組織，促進創(chuàng)面愈合。由于血小板凝聚和脫顆粒是對組織損傷的起始反應，所以現(xiàn)在認為是創(chuàng)面愈合早期的重要介質(zhì)。創(chuàng)傷后釋放的PDGF是單核細胞和FB的粘附趨化劑，并促進其增殖，激活巨噬細胞誘導FB產(chǎn)生膠原蛋白和纖維連接蛋白，并使膠原酶活化，調(diào)節(jié)胞外基質(zhì)的更新。3種亞型中，AB和BB亞型對FB和內(nèi)皮細胞有強趨化和促分裂作用，可激發(fā)膠原酶的產(chǎn)生，不同的是AA型的作用要有血清因子的協(xié)同作用，而BB型不需依賴血清因子。過度增生炎性組織中FB的化學趨化和促進有絲分裂反應與炎性組織比較明顯增高，可能與細胞表面PDGF受體水平不同有關。Haisa等[4]發(fā)現(xiàn)炎性組織FB表面受體水平比正常皮膚FB高4～5倍，而兩者β受體水平無差別。而Schneider等[5]通過對大鼠胰腺星形細胞（pancreatic stellate cells,PSC）原代培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，在α-SMA陽性的MFB樣細胞中存在PDGFα和PDGFβ受體，在培養(yǎng)基中加入50 ng/mL PDGF和5 ng/mL bFGF可顯著加快細胞增殖，認為PDGF是最有效的分裂原。目前有學者用重組人PDGF (rhPDGF)來促進傷口的愈合，其機制是通過促進傷口的上皮化來實現(xiàn)的[6]。

1.2 PDGF及其受體與創(chuàng)傷后愈合的關系 PDGF在創(chuàng)傷中起著重要的作用，它刺激有絲分裂，趨化成纖維平滑肌細胞、中性粒細胞、巨噬細胞，并且刺激巨噬細胞產(chǎn)生創(chuàng)傷愈合各階段中所需的重要細胞生長因子，還可促進細胞外基質(zhì)分子的產(chǎn)生。在正常皮膚中，未見α-PDGF的表達，但在創(chuàng)傷后α-PDGFR開始表達。創(chuàng)傷后激活的血小板釋放PDGF并趨化中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞，隨即巨噬細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞等開始分泌PDGF，由此保證PDGF在創(chuàng)傷愈合過程各時段均存在[7]。局部應用PDGF可促進中性粒細胞、巨噬細胞的有絲分裂和趨化性，加快肉芽組織和上皮形成、血管發(fā)生速度。Steed等[8]對糖尿病伴有褥瘡的患者局部注射PDGF早期的臨床試驗中已證實了它具有促進褥瘡愈合的能力。另外，PDGF促進間充質(zhì)細胞等細胞的遷移及向骨折部位的聚集，促進間充質(zhì)細胞、骨原細胞、成骨細胞、成軟骨細胞的分裂增殖和分化，從而促進軟骨和骨的形成，為骨折的修復創(chuàng)造條件[8]。PDGF在創(chuàng)傷修復中起著重要作用，但其作用機制有待進一步研究。

1.3 PDGF及其受體與炎性疤痕纖維化性疾病關系 PDGF的過分激活與肺的纖維變形有關，已發(fā)現(xiàn)閉塞性細支氣管炎、組織細胞增生癥、煤礦工人的肺塵埃沉著病、肺動脈高壓、石棉病所致的肺的纖維變形與PDGF的過分表達有關。在向氣管內(nèi)注射PDGF-B后能引起瞬時間質(zhì)的膠原的沉集和上皮細胞的增殖，過量表達的PDGF-BB在各種以肺間質(zhì)膠原纖維堆積為特征的肺纖維變性疾病的發(fā)病機制中起重要作用，增多的PDGF-BB可以促使更多的成纖維細胞向病變局部集中，并加速其分裂增殖，分泌大量膠原纖維[9]。李莉等[10]研究發(fā)現(xiàn)，博萊霉素誘導的小鼠肺纖維化模型肺組織中PDGF-BB的表達明顯高于對照組，給小鼠應用酪氨酸激酶抑制劑磺酸伊馬替尼可以明顯減輕博萊霉素所致的肺間質(zhì)纖維化病變，并且PDGF-BB表達和肺的體積較對照組都減少。肝纖維化核心環(huán)節(jié)是肝星形細胞活化和增殖，肝受損時激活的肝星形細胞可合成PDGF，并以自分泌或旁分泌的方式促使肝星形細胞合成大量細胞外基質(zhì)。Pinzani等[11]用四氯化碳引起肝損傷后，發(fā)現(xiàn)PDGF及其受體的表達明顯增高，免疫組織化學顯示PDGF-A鏈、PDGF-B鏈主要位于浸潤的炎性細胞中，而PDGFβ主要位于間質(zhì)細胞中。在杜普特攣縮、慢性滑液炎、類風濕性關節(jié)炎、硬皮病、骨髓纖維化病中均可見PDGF及其受體的異常表達。

2 結締組織生長因子（CTGF）

結締組織生長因子是1991年Bradham等[12]在應用PDGF抗體篩選人類臍靜脈內(nèi)皮細胞cDNA（互補脫氧核糖核酸）文庫時首次發(fā)現(xiàn)。它廣泛表達于人類多種組織器官中，在病理情況下，其過度表達與某些增生性或炎性疤痕纖維化疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。

2.1 CTGF基因及其蛋白質(zhì)結構 CTGF是一種新發(fā)現(xiàn)的可刺激成纖維細胞增殖和膠原沉積的生長因子，是高度保守的CCN（CTGF、Cef10/cyr61和Nov的縮寫）多肽家族中的成員。該家族目前包括雞胚成纖維細胞經(jīng)誘導產(chǎn)生的Cyr61、3T3細胞受血清刺激后產(chǎn)生的Fisp-12、成年雞腎細胞中表達的Nov、非洲爪蟾成纖維細胞產(chǎn)生的Xnov和人類CTGF。它們均屬于即刻早期基因（immediate early gene），產(chǎn)物的功能大多是激活或抑制調(diào)節(jié)細胞增殖分化及遷移運動，共同結構特點是具有很高的序列同源性和序列結構的類似性。

CTGF蛋白為肝素結合型，含349個氨基酸，富含半胱氨酸，其分子量為36～38 kD，可由成纖維細胞、平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞合成分泌。成年哺乳動物心、腦、腎、肺、肝、胎盤中均有表達。人類CTGF基因定位于染色體6q23.1，包括5個外顯子，4個內(nèi)含子。起始位點為ATG，其3′端包含3個ATTTA位點。CTGF蛋白的38個保守的半胱氨酸殘基分成兩個節(jié)段，其中22個在N末端區(qū)，16個在C末端區(qū)，4個主要的蛋白結構區(qū)為胰島素樣生長因子的結合蛋白區(qū)、von Wille-brand因子C型重復、血小板反應蛋白（throm bospondin）I型重復以及生長因子半胱氨酸群，這些區(qū)域都由獨立的外顯因子編碼。Segarini等[13]發(fā)現(xiàn)將CTGF連接主細胞表面的蛋白質(zhì)的分子量大約620 kD，是一種多配基受體，即低密度受體相關蛋白/a2巨球蛋白的受體，后者在介導CTGF的生物活性方面發(fā)揮重要作用。

2.2 CTGF促進細胞增殖、合成膠原、促炎性疤痕纖維化 CTGF和轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)均可顯著增加正常大鼠腎(normal rat kidney，NRK)成纖維細胞中Ⅰ型膠原、整合素α5和纖連蛋白基因的轉(zhuǎn)錄而引起腎臟纖維化的發(fā)生與進展。CTGF不能誘導NRK成纖維細胞懸浮生長，卻是TGF-β刺激NRK成纖維細胞增殖和生長過程中必須的介質(zhì)?？笴TGF的抗體和反義CTGF可分別從蛋白水平和核酸水平特異性的阻斷TGF-β對NRK成纖維細胞的誘導作用。利用原位雜交技術在系統(tǒng)性硬化癥患者硬化損害區(qū)的成纖維細胞中檢測到CTGF mRNA表達，硬化期成纖維細胞中CTGF mRNA表達較炎癥期明顯增高，成纖維細胞過度表達CTGF可促進細胞的遷徙、增殖及產(chǎn)生基質(zhì)促進纖維化的進程，提示CTGF與纖維化密切相關。Ⅱ型肺泡上皮細胞及激活的成纖維細胞通過自分泌或旁分泌方式產(chǎn)生CTGF，調(diào)節(jié)成纖維細胞和細胞外基質(zhì)的積聚，在肺纖維化進展中起重要作用。高糖和高胰島素是通過上調(diào)非酒精性脂肪肝中CTGF mRNA的表達而引起纖維化的進展。膽管上皮細胞合成和分泌一些旁分泌介質(zhì)如：TGF-β、CTGF、PDGFB及內(nèi)皮素1作用于不同的肝細胞，導致門靜脈性肝硬化。以上資料表明CTGF在不同器官的纖維化進程中起重要作用。

CTGF是一種富含半胱氨酸的促分裂原，屬間充質(zhì)細胞生長因子。研究發(fā)現(xiàn)，病理情況下，其過度表達與器官增殖性或纖維化疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。CTGF是近年來備受重視的促纖維化蛋白因子。在病理狀況下，CTGF過度表達，它可以直接作用于間充質(zhì)來源細胞（如成纖維細胞），促進其增殖和細胞外基質(zhì)ECM的合成，還能作為TGF-β的下游蛋白的角色介導其促纖維化作用，而TGF-β已被認為是炎性組織形成及不同組織中纖維化發(fā)生的關鍵介導因素[14]。李世榮等[15]發(fā)現(xiàn)體外培養(yǎng)的人增生性炎性組織成纖維細胞與正常皮膚的相比，膠原合成、CTGF及CTGF基因表達均顯著增高。劉劍毅等[16]用反義寡核苷酸作用于體外培養(yǎng)的人炎性組織成纖維細胞，研究發(fā)現(xiàn)能抑制其CTGF表達、膠原合成。Garrett等[17]認為CTGF對于TGF-β1誘導的MFB的分化是必需的，但僅CTGF不足以引起MFB的分化和膠原基質(zhì)的收縮。CTGF是一種重要的促纖維化因子，作為TGF/SMADs途徑的下游介質(zhì)參與炎性組織的形成。阻斷CTGF的產(chǎn)生及其促纖維化效應可能為今后的炎性疤痕的治療提供了一個新的靶點。相比TGF-β1來說，CTGF對抗纖維化作用應該更有效和安全，因為CTGF的生理條件下表達水平很低，其作用范圍也主要局限于結締組織。阻斷CTGF不會出現(xiàn)阻斷TGF-β1后可能產(chǎn)生的有害的臨床反應。因此，CTGF可作為選擇性干預纖維化疾病結締組織形成的特殊靶子，CTGF選擇性干預纖維化形成具有誘人前景[18]。

2.3 CTGF通過調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)基因的表達促進炎性疤痕 CTGF能夠刺激成纖維細胞增殖、細胞外基質(zhì)產(chǎn)生、肉芽組織形成和纖維化。Twigg等[19]發(fā)現(xiàn)在人成纖維細胞中，重組CTGF誘導纖維連接蛋白mRNA的表達和蛋白質(zhì)的合成，并呈劑量依賴性，CTGF中和性抗體可以顯著降低但不能完全抑制這種作用。Shi-wen等[20]通過對體外培養(yǎng)的人皮膚成纖維細胞的研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染CTGF反義基因或用中和性抗體都能抑制TGFβ1誘導的細胞外基質(zhì)如膠原等的合成，而轉(zhuǎn)染CTGF重組體使之表達或直接應用、重組CTGF刺激都能誘導細胞外基質(zhì)合成，這表明CTGF能夠直接誘導結締組織細胞增殖和細胞外基質(zhì)合成。在多種細胞中，CTGF蛋白作用或CTGF基因轉(zhuǎn)染都能刺激纖維連接蛋白Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原及層粘連蛋白、整合素等細胞外基質(zhì)成分合成。用抗CTGF中和抗體或CTGF反義核酸來阻滯CTGF的作用，能抑制某些藥物或TGF-β所誘導的細胞外基質(zhì)成分產(chǎn)生。動物實驗表明，在諸多纖維化疾病模型都有CTGF的高表達。在人體多種器官纖維化疾病、創(chuàng)口愈合等過程，都伴隨有CTGF表達的增高，提示CTGF廣泛地參與了生成細胞外基質(zhì)的生理或病理過程。

2.4 CTGF刺激成纖維細胞遷移至創(chuàng)傷處促進疤痕形成 Fan等[21]發(fā)現(xiàn)，在體外實驗中，如果CTGF表達過度，血管平滑肌細胞的生長率和遷移率都將有顯著增加，而且該作用可被CTGF中和性抗體逆轉(zhuǎn)。Shimo等[22]發(fā)現(xiàn)，在培養(yǎng)皿中只有那些處于增殖期和正在遷移至空白區(qū)域的細胞CTGF表達呈陽性，應用CTGF反義寡核苷酸和反義RNA則可以阻滯這些細胞的增殖和遷移。CTGF這種趨化細胞的作用可以促進它的促新生血管形成活性，并且可能在創(chuàng)傷愈合過程中趨化成纖維細胞至傷處，并促進疤痕愈合。

2.5 CTGF促進創(chuàng)傷愈合后的血管形成 損傷修復和纖維化疾病常同時出現(xiàn)細胞外基質(zhì)沉積和血管形成。重組CTGF（rCTGF）可劑量依賴地促進血管內(nèi)皮細胞的粘附、增殖和遷移，同時誘導血管內(nèi)皮細胞形成管狀，比堿性成纖維細胞生長因子或血管內(nèi)皮生長因子作用強。將rCTGF應用于雞的尿囊絨膜可導致完全的血管形成作用，該作用可被抗CTGF抗體抑制。CTGF在體內(nèi)和體外均有促血管生成作用。

3 展望與問題

結締組織纖維化幾乎成了各種組織器官損傷后共同的終末病理過程，細胞因子所起的作用已越來越為人們所重視。PDGF家族的發(fā)現(xiàn)已有30多年歷史，目前已成為各種生長因子研究的熱點，足夠的證據(jù)證明PDGF與各種炎性疤痕纖維變性疾病、創(chuàng)傷愈合有關。通過局部應用PDGF為臨床上促進創(chuàng)傷找到了一條可行的途徑，PDGF拮抗劑及其受體酪氨酸蛋白激酶抑制劑的應用將會給各種炎性疤痕纖維變性疾病的治療找到新的治療方法。另外CTGF的發(fā)現(xiàn)也為控制纖維化提供了一個新的治療靶，針對CTGF的治療可能會比針對TGF-β的治療更有實用意義，根據(jù)目前的初步研究拮抗CTGF似乎可以更專一地拮抗細胞增殖肥大和ECM進行性積聚，而不影響TGF-β的抗炎癥等有益機體的作用。通過對CTGF基因表達調(diào)節(jié)、信號轉(zhuǎn)導途徑和受體結合途徑的進一步研究，選擇治療策略阻斷CTGF的基因表達，應用CTGF中和抗體或受體拮抗劑來阻斷CTGF信號傳導表達和生物學活性，這可能是控制纖維化疾病發(fā)生和發(fā)展的一種新手段，為今后防治炎性疤痕纖維化疾病帶來新的希望。盡管任何一種細胞因子的研究結果都無法去詮釋復雜的纖維化過程，但立足于每種細胞因子的體內(nèi)或體外研究，仍有助于我們?nèi)ソ沂具@些細胞因子在炎性疤痕纖維化過程中的調(diào)節(jié)作用，并為今后臨床上纖維化靶向治療提供新的思路?？傊?，對細胞因子作用機制影響因素的更為深入的研究，對于臨床預防和治療疤痕有重大的意義。

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2010-08-16）

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