高洪波 許 敏 施海燕 李粵平 肖 蕾

廣州市第八人民醫(yī)院重癥肝病區(qū) (廣東廣州，510000)

慢性重型乙型肝炎 (CSHB)病情發(fā)展迅速，并發(fā)癥多、病死率高，常規(guī)內(nèi)科綜合治療效果差，近年不少研究表明核苷類抗病毒藥治療可以改善其預(yù)后、臨床癥狀及生化指標(biāo)［1～5］，也有報(bào)道不改善其短期預(yù)后［6，7］，但患者數(shù)量均較少，且很少文獻(xiàn)對(duì)不同核苷類藥物的療效進(jìn)行比較分析。筆者對(duì)本院2008-2010年230例HBV DNA陽(yáng)性CSHB病例抗病毒治療的療效及不同抗病毒藥治療的生存率進(jìn)行比較分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年1月至2010年12月在本院住院的CSHB患者作為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：TBil＞171μmol/L，PTA ＜40%，HBV DNA ＞1.0 ×103IU/ml。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院時(shí)已合并Ⅲ期以上肝性腦病、肝腎綜合征、消化道出血，有嚴(yán)重心、肺疾病、惡性腫瘤或肝移植患者。共有432例CSHB患者入選，包括抗病毒組230例和對(duì)照組202例。兩組患者在性別、年齡、TBil、PTA及HBV DNA定量方面差異均無(wú)顯著性意義 (見(jiàn)表1)?？共《窘M中使用拉米夫定的患者101例，替比夫定47例，恩替卡韋82例。診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2000年西安會(huì)議病毒性肝炎防治方案中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］。

表1 兩組患者性別、年齡及入院時(shí)TBil、PTA、HBV DNA情況比較

1.2 治療方法 抗病毒組 (根據(jù)服用不同抗病毒藥又分為3組)：接受抗病毒藥物者于入院3天內(nèi)開始分別用拉米夫定 (葛蘭素史克公司)100mg口服，1次/d，或替比夫定 (諾華公司)600mg口服，1次/d，或恩替卡韋 (上海中美施貴寶公司)0.5mg口服，1次/d;同時(shí)給予甘草酸制劑、肝細(xì)胞生長(zhǎng)素、還原型谷胱甘肽、血漿、白蛋白、抗感染等內(nèi)科綜合治療。對(duì)照組：不接受抗病毒治療，僅給予以上內(nèi)科綜合治療。

1.3 觀察方法 從患者入院第一天開始計(jì)算生存天數(shù)，出院后在門診繼續(xù)追蹤統(tǒng)計(jì)至12周，12周結(jié)局不明者 (失訪)作刪失值處理。住院期間每周復(fù)查1次肝功能及凝血功能，每4周復(fù)查1次HBV DNA定量。

1.4 檢測(cè)方法 HBV DNA采用PCR熒光定量法，試劑由達(dá)安公司提供，檢測(cè)下限為1.0×103IU/ml。肝功能采用自動(dòng)生化儀檢測(cè)，凝血常規(guī)采用自動(dòng)凝血儀測(cè)定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 將資料整理后用SPSS 13.0軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)行Kaplan-meier生存分析，兩組計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，3組計(jì)量資料用方差分析，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 抗病毒組與對(duì)照組患者治療12周生存情況抗病毒組生存139例，死亡63例，失訪28例;對(duì)照組生存96例，死亡76例，失訪30例。Kaplan-meier生存分析見(jiàn)插頁(yè)圖1。圖1結(jié)果提示，治療12周生存率和平均生存時(shí)間抗病毒組為70.70%、65.00天;對(duì)照組為58.50%、58.29天。兩組患者治療12周生存率差異有顯著性意義 (Log Rank檢驗(yàn)，χ2=5.88，P=0.015)。

2.2 抗病毒組與對(duì)照組患者治療12周時(shí)HBV DNA轉(zhuǎn)陰率情況 兩組病例治療12周的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率：抗病毒組為 69.06% (96/139)，對(duì)照組為32.29%(31/96)，兩組差異有顯著性意義，χ2=29.45，P ＜0.01。

2.3 3 種不同抗病毒藥物治療12周患者生存情況比較 拉米夫定組生存63例，死亡27例，失訪11例;替比夫定組生存26例，死亡16例，失訪5例;恩替卡韋組生存50例，死亡20例，失訪12例。Kaplanmeier生存分析見(jiàn)插頁(yè)圖2。由圖2可見(jiàn)治療12周生存率和平均生存時(shí)間拉米夫定組為70.50%、65.08天;恩替卡韋組為73.30%、66.12天;替比夫定組為66.00%、63.68天，3組生存率比較差異無(wú)顯著性意義 (Log Rank 檢驗(yàn)，χ2=0.30，P=0.861)。

2.4 3種不同抗病毒藥物治療12周患者生化指標(biāo)及HBV DNA轉(zhuǎn)陰 (＜1.0×103IU/ml)率比較 見(jiàn)表2。

表2 3種抗病毒藥物分別治療12周后患者生化及HBV DNA轉(zhuǎn)陰率比較±s

表2 3種抗病毒藥物分別治療12周后患者生化及HBV DNA轉(zhuǎn)陰率比較±s

組別TBil(μmol/L)治療前 治療后PTA(%)治療前 治療后HBV DNA轉(zhuǎn)陰率拉米夫定組(n=63)363.55 ±181.52 83.63 ±99.47 27.81 ±10.56 60.43 ±16.52 65.08(41/63)替比夫定組(n=26)342.58 ±161.48 102.33 ±113.58 31.66 ±11.27 55.61 ±15.98 69.23(18/26)恩替卡韋組(n=50)390.24 ±185.63 70.66 ±108.86 30.34 ±10.15 57.46 ±17.12 74.00(37/50)統(tǒng)計(jì)量 F=0.67 F=0.79 F=1.53 F=1.04 χ2=1.04 P ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

3 討論

CSHB病情發(fā)展迅速，病死率高，常規(guī)內(nèi)科綜合治療效果差，隨著核苷類抗病毒藥應(yīng)用于臨床，發(fā)現(xiàn)這類藥可以改善其預(yù)后，Tsang等［1］認(rèn)為拉米夫定治療爆發(fā)性肝衰竭是有用的。吳詩(shī)品等［2］應(yīng)用拉夫米定治療CSHB的病死率比對(duì)照組明顯下降，兩組存活者的平均住院時(shí)間治療組明顯短于對(duì)照組，早期及中期患者治療組病死率均明顯低于對(duì)照組，但對(duì)于肝衰竭晚期的患者，兩組全部死亡。王融冰等［3］、程風(fēng)英［4］發(fā)現(xiàn)應(yīng)用拉夫米定后HBV DNA陽(yáng)性患者的死亡率下降。張南等［5］應(yīng)用配對(duì)隊(duì)列分析發(fā)現(xiàn)服用拉米夫定的CSHB患者中位生存時(shí)間高于對(duì)照組，抗病毒治療組3年的累積生存率高于未抗病毒的對(duì)照組。郭翔［9］報(bào)道恩替卡韋治療CSHB在死亡率下降、肝功能好轉(zhuǎn)方面優(yōu)于對(duì)照組;邱紹勤等［10］報(bào)道替比夫定治療CSHB后HBV DNA轉(zhuǎn)陰及肝功能好轉(zhuǎn)優(yōu)于對(duì)照組。不過(guò) Cui［6］、Chen 等［7］等報(bào)道拉米夫定、恩替卡韋短期應(yīng)用并不改善CSHB的生存率，但病例數(shù)較少。在不同抗病毒藥治療的比較中，李芳［11］、王昕紅等［12］分別報(bào)道恩替卡韋、替比夫定在肝功能好轉(zhuǎn)及HBV DNA陰轉(zhuǎn)方面較拉米夫定明顯，但死亡率無(wú)差異。

本研究對(duì)本院230例HBV DNA陽(yáng)性CSHB患者進(jìn)行抗病毒療效分析，發(fā)現(xiàn)抗病毒治療組的12周生存率較對(duì)照組高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，從大規(guī)模數(shù)據(jù)說(shuō)明抗病毒治療可以提高CSHB的生存率。但生存率僅提高12%左右，說(shuō)明抗病毒只是乙型重型肝炎治療的有效手段之一，并不能完全替代其他治療手段。

目前臨床常用的核苷類抗病毒藥有4種，包括拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋。阿德福韋酯起效慢，臨床極少單獨(dú)應(yīng)用于乙型重型肝炎。其余3種作用快，均較廣泛用于治療乙型重型肝炎。從本研究結(jié)果來(lái)看，患者分別用恩替卡韋、拉米夫定及替比夫定治療12周后，生存率、肝功能的改善及HBV DNA轉(zhuǎn)陰率也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，即從短期療效來(lái)看以上3種藥物療效相差不大，但中長(zhǎng)期療效是否有差異還有待進(jìn)一步觀察。

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