丁詩(shī)正 駱傳佳 張自富 陳經(jīng)艾 文 斌 王 震

咸寧市中醫(yī)醫(yī)院肝病科 (湖北咸寧，437100)

肝纖維化 (LF)是各種慢性肝病共同的病理學(xué)基礎(chǔ)，亦是慢性肝病發(fā)展至肝硬化可逆轉(zhuǎn)的最后階段［1］。前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎 (CHB)發(fā)展為肝硬化的估計(jì)年發(fā)生率為2.1%;另一項(xiàng)對(duì)HBeAg陰性CHB患者進(jìn)行平均9年 (1～18.4年)的隨訪研究表明，進(jìn)展為肝硬化的發(fā)生率為23%［2］。因此抗肝纖維化是慢性肝病的重要治療措施。軟肝健脾丸是我院肝病專家、鄂南和湖北省知名中醫(yī)駱傳佳主任醫(yī)師、教授診治肝病幾十年的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，用于治療慢性肝炎肝纖維化以及肝硬化的中藥復(fù)方制劑。為研究其有效性與安全性，我們于2007年10月至2011年4月對(duì)44例CHB肝纖維化患者進(jìn)行了臨床治療研究觀察，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據(jù)2005年12月中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染學(xué)分會(huì)聯(lián)合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》標(biāo)準(zhǔn)［3］，確診為CHB，并符合以下條件：①年齡16～65歲;②血清ALT(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶)≤5ULN(正常值上限)，TBil(總膽紅素)≤3ULN;③血清HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C等4項(xiàng)中至少有兩項(xiàng)定量值≥1.2ULN;④B超檢查肝臟符合慢性肝炎肝纖維化改變，肝臟實(shí)質(zhì)回聲增密、增粗、增強(qiáng)或有脾臟腫大或有門(mén)靜脈主干、脾靜脈增寬;⑤同意接受本研究并簽知情同意書(shū)。

有下列情況之一者予以排除：①不符合上列納入標(biāo)準(zhǔn)者;②合并有需要接受藥物治療的心腦血管疾病、腎病、血液病、內(nèi)分泌疾病及精神病患者;③肝硬化失代償者;④妊娠期或哺乳期婦女。

1.2 病例情況 納入研究共96例，根據(jù)就診順序按1∶1隨機(jī)分為治療組48例和對(duì)照組48例，因多種原因未完成研究者9例;最后資料完整、符合研究要求的病例分別為44例和43例。治療組44例，男32例，女12例;平均年齡32.6歲;平均病程5年零9個(gè)月;HBsAg、HBeAg、抗-HBc均陽(yáng)性31例，HBsAg、抗-HBe、抗-HBc均陽(yáng)性10例，其他3例;CHB輕度16例，中度21例，重度7例。對(duì)照組43例，男36例，女7例;平均年齡31.2歲;平均病程6年零1個(gè)月;HBsAg、HBeAg、抗-HBc均陽(yáng)性32例，HBsAg、抗-HBe、抗-HBc均陽(yáng)性9例，其他2例;CHB輕度13例，中度22例，重度8例。按照中國(guó)中醫(yī)藥學(xué)會(huì)內(nèi)科肝病專業(yè)委員會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)［4］進(jìn)行辨證分型，入選病例均符合瘀血阻絡(luò)型。治療組中合并濕熱中阻型6例、肝郁脾虛型17例、肝腎陰虛型4例、肝氣郁結(jié)型13例;對(duì)照組中合并濕熱中阻型6例、肝郁脾虛型16例、肝腎陰虛型3例、肝氣郁結(jié)型14例。兩組在性別、年齡、病程、肝功能、血清肝纖維化指標(biāo)及中醫(yī)辨證分型方面差異均無(wú)顯著性意義 (P ＞0.05)。

1.3 治療方法 兩組患者均同時(shí)使用肝泰樂(lè)、甘草酸制劑、維生素C、還原型谷胱甘肽等一般保肝藥物中的1～2種;病情較重的另予其他對(duì)癥治療，但均不使用其他有抗纖維化作用的藥物，如丹參注射液等。在此基礎(chǔ)上治療組患者口服軟肝健脾丸［主要成分為炮山甲、水蛭、鱉甲、三七、地鱉蟲(chóng)、丹參、川芎、黃芪、白術(shù)、柴胡、郁金、白花蛇舌草、半枝蓮、虎杖、陳皮、木香、枳實(shí)等，由本院制劑室制成，批號(hào)先為【鄂藥制字 (2001)第KZ10-004號(hào)】，后改為【鄂藥制字Z20082554】］6g/次，3次/d;對(duì)照組患者口服安絡(luò)化纖丸 (森隆藥業(yè)有限公司生產(chǎn))6g/次，2次/d。視病情定期檢查有關(guān)指標(biāo)，每3個(gè)月記錄分析有關(guān)指標(biāo)1次。療程均為6個(gè)月，療程結(jié)束后隨訪6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法 ①記錄患者主要癥狀、體征，如脅痛，腹脹等變化。②檢測(cè)肝功能指標(biāo)包括ALT、AST(天門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶)、TBil、Alb(白蛋白)等。采用日本東芝全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，試劑盒由上?？迫A生物工程公司提供。③肝纖維化指標(biāo) HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)檢測(cè)。試劑盒由上海海軍醫(yī)學(xué)研究所生物技術(shù)中心提供。④肝脾B超檢查：主要觀察門(mén)靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度以及肝實(shí)質(zhì)回聲，治療前后各檢查1次，由同一位醫(yī)師進(jìn)行操作診斷。治療中每月檢查患者血、尿常規(guī)和腎功能，及時(shí)記錄患者的不良反應(yīng)。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參考中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)2006年制訂的“肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南”［5］中的標(biāo)準(zhǔn)制定如下：顯效：療程結(jié)束時(shí)，①主要癥狀基本消失，體征改善，肝脾無(wú)叩痛及壓痛，一般情況良好;②B超示腫大肝脾回縮，聲像圖明顯好轉(zhuǎn);③肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo)中，不正常的指標(biāo)降至正?；蛴袃身?xiàng)以上比治療前下降≥50%;④肝功能指標(biāo)正常;⑤以上3項(xiàng)指標(biāo)保持穩(wěn)定6個(gè)月。有效：療程結(jié)束時(shí)，①主要癥狀明顯好轉(zhuǎn)，體征穩(wěn)定或改善，肝脾無(wú)明顯叩痛及壓痛;②B超示肝脾情況穩(wěn)定;③肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo)中不正常指標(biāo)比治療前有所下降，但未達(dá)正?；蛳陆捣龋?0%;④肝功能指標(biāo)基本正常。無(wú)效：未達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)或惡化者。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用 SPSS 14.0統(tǒng)計(jì)軟件，治療前后自身比較用t檢驗(yàn)，組間率的比較用χ2檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用u檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后主要癥狀和體征變化情況 見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后主要癥狀體征變化比較(恢復(fù)正常數(shù)/治前異常數(shù))

2.2 兩組患者肝功能指標(biāo)變化情況 見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)變化比較(±s)

表2 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)變化比較(±s)

與本組治療前比較*P＜0.05，＊＊P＜0.01;與對(duì)照組治療后比較，△P ＞0.05

組別ALT(U/L)AST(U/L)TBil(μmol/L)Alb(g/L)治療組 治療前125.5 ±64.3 113.8 ±48.4 36.8 ±10.7 35.9 ±4.2(n=44)治療后45.3 ±23.2 ＊＊△49.6 ±27.5＊＊△20.0 ±8.4＊＊37.2 ±6.4＊＊△對(duì)照組 治療前122.9 ±55.6 112.7 ±54.1 36.4 ±11.5 35.5 ±3.9(n=43)治療后54.4 ±20.5*52.8 ±25.4*25.7 ±9.8 36.9 ±3.4

2.3 兩組患者血清學(xué)肝纖維化指標(biāo)的改善情況 見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)變化比較(±s，μg/L)

表3 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)變化比較(±s，μg/L)

與本組治療前比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;與對(duì)照組治療后比較，#P ＜0.05，##P ＜0.01

組別 HA LN PCⅢ Ⅳ-C治療組 治療前269.5 ±62.7 213.5 ±57.4 176.6 ±87.5 202.5 ±68.7(n=44)治療后127.9 ±40.5＊＊##102.3 ±46.2＊＊##90.5 ±65.4＊＊#116.2 ±42.5＊＊#對(duì)照組 治療前271.5 ±61.3 212.5 ±55.4 178.6 ±85.8 203.9 ±67.6(n=43)治療后216.4 ±57.5*182.1 ±61.6*130.8 ±63.2*178.3 ±74.3*

2.4 兩組患者B超聲像圖改善情況 見(jiàn)表4。與本組治療前比較，*P＜0.05;與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05

表4 兩組患者治療前后聲像圖變化比較(±s，cm)

表4 兩組患者治療前后聲像圖變化比較(±s，cm)

組別 門(mén)靜脈內(nèi)徑 脾靜脈內(nèi)徑 脾厚治療組 治療前1.47 ± 0.28 1.03 ±0.40 4.8 ±1.6(n=44) 治療后 1.20 ± 0.18*# 0.72 ±0.24*# 3.0 ±1.7*#對(duì)照組 治療前 1.46 ± 0.35 1.04 ±0.38 4.6 ±1.9(n=43) 治療后 1.36± 0.26*0.96 ±0.27 4.4 ±2.0

2.5 兩組患者臨床療效比較 見(jiàn)表5。

表5 兩組臨床療效比較［n(%)］

2.6 不良反應(yīng) 治療組有5例在服用軟肝健脾丸的第1周有“胃脹”感覺(jué)，后感漸減輕，納食增加;對(duì)照組有3例出現(xiàn)輕微腹痛，5例有腸鳴和輕度腹瀉，一周后消失，均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

安絡(luò)化纖丸是國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局 (SFDA)批準(zhǔn)治療慢性肝炎早中期肝硬化的純中藥制劑，有健脾養(yǎng)肝、涼血活血、軟堅(jiān)散結(jié)、化瘀生新功效［6］，其作用機(jī)制是：疏通肝血流，消除肝內(nèi)淤積，促進(jìn)肝纖維降解吸收，預(yù)防、阻斷和逆轉(zhuǎn)LF［7］?，F(xiàn)代研究表明安絡(luò)化纖丸不僅具有保肝降酶作用，而且能降低血清HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C等肝臟纖維化指標(biāo)水平［8］。臨床應(yīng)用表明其具有良好的抗肝纖維化作用，可作為抗肝纖維化藥物的一種選擇。本研究中以此藥為對(duì)照進(jìn)行觀察。

中醫(yī)學(xué)雖無(wú)LF的病名，但依其臨床表現(xiàn)可歸入“脅痛”、“黃疸”、“痞滿”、“積聚”、“癥瘕”、“瘀血”等范疇。綜合各家經(jīng)驗(yàn)，病因病機(jī)多沿“濕、熱、毒、瘀、虛”等來(lái)闡述。近幾年來(lái)，有關(guān)學(xué)者大都主張采用活血化瘀類中藥復(fù)方抗肝纖維化，同時(shí)兼顧“扶正”、 “補(bǔ)益”、 “健脾”、 “益氣”、“補(bǔ)腎”等方法［9］。我們認(rèn)為：LF可處于CHB的任何階段，其病機(jī)關(guān)鍵為：濕熱疫毒殘留難盡是啟動(dòng)因子和持續(xù)因素，正氣虛弱是內(nèi)因和轉(zhuǎn)歸，瘀血阻絡(luò)是病理基礎(chǔ)。人的氣血以流通為和，慢性肝病時(shí)氣血不暢，肝臟疏泄條達(dá)功能下降，各類管道失其通利，瘀熱痰毒阻滯肝絡(luò)，肝實(shí)質(zhì)長(zhǎng)期受損，致使肝纖維組織增生與降解平衡狀態(tài)被打破，使增生多于降解，從而形成LF。有人認(rèn)為肝血瘀阻是LF的本質(zhì)［10］，另有研究表明慢性LF時(shí)肝竇腔狹窄、閉塞甚至消失，肝竇內(nèi)紅細(xì)胞聚集、微血栓形成［11］，這些變化與中醫(yī)瘀血理論頗為相合。并有研究［12］闡明了血瘀的本質(zhì)是纖維結(jié)締組織的增生與變性及微循環(huán)障礙。本研究所觀察的軟肝健脾丸的擬方理念以活血軟堅(jiān)為主，健脾益氣解毒、疏肝行氣通絡(luò)為輔，也正是基于此。方中穿山甲咸能軟堅(jiān)，性善走竄，可透達(dá)經(jīng)絡(luò)直達(dá)病所。據(jù)《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》載：“穿山甲，味淡性平，氣腥而竄，其走竄之性，無(wú)微不至，故能宣通臟腑，貫徹經(jīng)絡(luò)，透達(dá)關(guān)竅，凡血凝血聚為病，皆能開(kāi)之”。《本草綱目》中云：“水蛭，逐惡血、淤血、月閉，破血，積聚，無(wú)子，利水道?！爆F(xiàn)代藥理研究表明，水蛭主要含蛋白質(zhì)及水蛭素，能阻止凝血酶對(duì)纖維蛋白原的作用，阻礙血液凝固，還含有肝素、抗血栓素及組織胺物質(zhì)，有抗凝、擴(kuò)張血管作用，二者針對(duì)瘀血阻絡(luò)的病理基礎(chǔ)共為君藥。制鱉甲咸寒入肝脾血分，既可軟堅(jiān)散結(jié)，又能滋陰清熱，藥理研究表明其有抑制結(jié)締組織增生和提高血漿蛋白的作用［13］;丹參味苦微寒，為血分之要藥，功能活血、涼血化瘀，所含水溶性成分丹參酸A有顯著性抗肝損害和抗肝纖維化作用;三七活血又善于止血，與肝纖維化、肝硬化時(shí)既有瘀血又有出血頗為相合;地鱉蟲(chóng)主理血癥，具有散血瘀、消堅(jiān)結(jié)、解凝活血等功效［14］，又以川芎活血行氣，以上諸藥共為臣藥加強(qiáng)活血軟堅(jiān)。黃芪甘溫益氣健脾，“脾健積自消”，故以白術(shù)、茯苓加強(qiáng)健脾扶正;再以現(xiàn)代藥理研究有抗乙型肝炎病毒作用的白花蛇舌草、半枝蓮、虎杖清熱解毒為輔，其中虎杖味苦，性寒，苦能燥濕通瀉，寒能清熱解毒，又能入血分活血祛瘀;陳皮、木香、枳實(shí)用其行氣之功，以上九味共為佐藥。柴胡、郁金疏肝解郁行氣，且郁金辛開(kāi)苦降，芳香宣達(dá)，既入氣分以行氣解郁，又入血分涼血逐瘀，《唐本草》曰：郁金“主血積，破惡血”;有研究證實(shí)其能促進(jìn)肝臟血液循環(huán)，抑制肝內(nèi)間質(zhì)反應(yīng)，清除血中過(guò)剩抗原，防止免疫復(fù)合物的產(chǎn)生，從而減少體液免疫反應(yīng)亢進(jìn)引起的慢性肝損傷及肝外損害［15］;兩者均能引藥入肝共為使藥。諸藥配合，故能起到活血軟堅(jiān)、健脾益氣解毒、疏肝行氣通絡(luò)的功效。

本研究證實(shí)軟肝健脾丸能很好改善CHB患者的臨床癥狀，恢復(fù)肝功能;并能顯著降低患者血清學(xué)肝纖維化指標(biāo)水平，改善肝臟聲像圖，提示其具有良好地抗LF、改變CHB患者預(yù)后的作用，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。其近期療效肯定，但明確的遠(yuǎn)期療效，包括對(duì)肝組織學(xué)的干預(yù)和影響，還有待進(jìn)一步研究觀察。

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