王新卓 秦玉坤 谷俊東 王鳳瑋 賈培杰 王輝 姚嬙 朱思偉

全世界每年大約有超過(guò)一百萬(wàn)人死于肺癌,它的死亡人數(shù)超過(guò)了乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌的總和[1],大約有90%的肺癌都和煙草的暴露有關(guān)[2].肺癌死亡率高,病因復(fù)雜.工作環(huán)境煙草暴露與非吸煙人群肺癌發(fā)生關(guān)系是目前研究的焦點(diǎn)之一,但研究結(jié)果[3-5]并不完全一致.為此選擇工作環(huán)境煙草暴露與非吸煙人群肺癌發(fā)生關(guān)系公開(kāi)發(fā)表的資料進(jìn)行研究,探討工作環(huán)境煙草暴露是否為非吸煙人群肺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素.

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索Medline(1954年-2010年8月)、CENTRAL(the Cochrane central register of controlledtrials)(2010 issue3)、EMBASE(1970年-2010年8月)中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)(CBM)(1978年-2010年8月)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)(1979年-2010年8月)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)(1989年-2010年8月)等數(shù)據(jù)庫(kù),收集國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于工作環(huán)境煙草暴露與非吸煙人群肺癌發(fā)生危險(xiǎn)的隊(duì)列研究或病例-對(duì)照研究,檢索語(yǔ)種為英語(yǔ)和漢語(yǔ).以"Lung neoplasm/lung cancer[MeSH] AND Passive smoking/Environmental tobacco smoke [MeSH]"檢索Medline、CENTRAL、EMBASE等英文數(shù)據(jù)庫(kù);以"(肺癌/肺腫瘤)AND被動(dòng)吸煙/環(huán)境煙草暴露"檢索CBM、CNKI等中文數(shù)據(jù)庫(kù).為盡量避免漏查文獻(xiàn)對(duì)入選文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索,相關(guān)綜述、會(huì)議、摘要文章均被檢索以發(fā)現(xiàn)可能合格的文獻(xiàn).同時(shí)輔以手工檢索相關(guān)期刊,并用Google scholar搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)文獻(xiàn).

1.2 納入研究的篩選

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究設(shè)計(jì):隊(duì)列研究或病例-對(duì)照研究;②研究對(duì)象:病理證實(shí)或臨床診斷為肺癌的非吸煙患者;③研究方法:各文獻(xiàn)研究假設(shè)及研究方法相似;④原始數(shù)據(jù):原文獻(xiàn)提供OR和95%CI或原始數(shù)據(jù)能夠進(jìn)行OR值及95%CI的計(jì)算;⑤劃分標(biāo)準(zhǔn):暴露及各因素分層劃分標(biāo)準(zhǔn)基本相似.

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)質(zhì)量較差(Quality score,QS<30%);②未能提供OR和95%CI或原始數(shù)據(jù)不能用以計(jì)算OR值及95%CI者;③非隊(duì)列研究或非病例-對(duì)照研究.

1.3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用雙人平行評(píng)價(jià)的方法,按照"觀察性流行病學(xué)研究報(bào)告規(guī)范(STROBE)--病例對(duì)照研究"所提供的22條標(biāo)準(zhǔn)對(duì)每一篇納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行量化評(píng)價(jià)(表1). 對(duì)于STROBE中的每一條標(biāo)準(zhǔn),如果入選文獻(xiàn)中明確滿足則為2分;部分滿足為1分;含糊不清或未提及者則為0分.如果某條標(biāo)準(zhǔn)不適用于該研究,則該條標(biāo)準(zhǔn)不記入評(píng)分范圍.如22條標(biāo)準(zhǔn)全部滿足則為44分并以百分?jǐn)?shù)計(jì)算(0-100%),高分值的文獻(xiàn)質(zhì)量相對(duì)較高.

1.4 資料提取 采用雙人平行摘錄方法,由兩位研究者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要,在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后,對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)閱讀全文以最終確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn).兩位評(píng)價(jià)者交叉核對(duì)納入試驗(yàn)的結(jié)果,對(duì)有分歧而難以確定是否納入的試驗(yàn)通過(guò)討論或由第三位評(píng)價(jià)者決定其是否納入.提取內(nèi)容包括:①一般資料:題目、作者姓名、發(fā)表日期、文獻(xiàn)來(lái)源;②研究特征:研究對(duì)象的一般情況、各組病人的基線可比性;③結(jié)局指標(biāo):肺癌發(fā)生的優(yōu)勢(shì)比OR.

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 閱讀文獻(xiàn),按照系統(tǒng)評(píng)價(jià)的要求整理數(shù)據(jù),建立數(shù)據(jù)庫(kù)并核校數(shù)據(jù),對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行定量合成.本研究對(duì)肺癌發(fā)生的流行病學(xué)資料采用肺癌發(fā)生的優(yōu)勢(shì)比OR為效應(yīng)指標(biāo)并以95%可信區(qū)間(95%CI)表示.雙側(cè)P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用Q統(tǒng)計(jì)量的I2檢驗(yàn)來(lái)分析.雙側(cè)P>0.05認(rèn)為各研究間不存在明顯的異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型(fixed effect model)合并數(shù)據(jù);如果各研究間存在明顯的異質(zhì)性(P<0.05),分析其異質(zhì)性的來(lái)源,對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析.若兩個(gè)研究組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無(wú)臨床或方法學(xué)異質(zhì)性或差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí),采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effect model)合并數(shù)據(jù).如果各研究間異質(zhì)性過(guò)大則不適合定量合成數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)而采用描述性分析.采用Begg法對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行量化檢測(cè).統(tǒng)計(jì)應(yīng)用Stata 11.0統(tǒng)計(jì)軟件完成.

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢文獻(xiàn)714篇,閱讀標(biāo)題、摘要后排除不符合要求文獻(xiàn)636篇,閱讀全文后排除文獻(xiàn)56篇,最終納入meta分析文獻(xiàn)22篇[3-24](表2),共入組10,486例受試者,其中病例組4,192例,對(duì)照組6,294例.文獻(xiàn)的研究年限為1971年-1998年.

2.2 納入研究的基本特征 最終納入研究的文獻(xiàn)共22篇均為英文文獻(xiàn).根據(jù)"流行病學(xué)研究報(bào)告規(guī)范(STROBE)--病例對(duì)照研究"對(duì)入選的文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià),22篇文獻(xiàn)的平均得分為69.5%(62%-77%).

2.3 各獨(dú)立研究結(jié)果的異質(zhì)性檢驗(yàn) 納入研究的22篇文獻(xiàn)以肺癌發(fā)生的優(yōu)勢(shì)比OR為效應(yīng)指標(biāo),采用I2統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),I2=12.5%<50%,P=0.288<0.05,認(rèn)為各獨(dú)立研究結(jié)果之間不存在明顯的異質(zhì)性,合并分析均采用固定效應(yīng)模型.

2.4 數(shù)據(jù)定量合成 納入研究的22篇文獻(xiàn)均提供了較為完整的資料可計(jì)算OR和95%CI.定量合并數(shù)據(jù)后的結(jié)果顯示,工作環(huán)境煙草暴露者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)是未暴露者的1.25倍(OR=1.25, 95%CI: 1.13-1.39, P<0.001)(圖1).按性別分層分析非吸煙女性患肺癌風(fēng)險(xiǎn)與工作環(huán)境煙草暴露的關(guān)系,納入研究的文獻(xiàn)有15篇[3-17],分析結(jié)果顯示工作環(huán)境煙草暴露是非吸煙女性肺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素,暴露者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)是未暴露者的1.22倍(OR=1.22, 95%CI: 1.05-1.42, P=0.011);分析非吸煙男性患肺癌風(fēng)險(xiǎn)與工作環(huán)境煙草暴露的關(guān)系,納入研究的文獻(xiàn)有3篇[3,6,18],分析結(jié)果顯示暴露者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)是未暴露者的1.54倍(OR=1.54,95%CI: 0.74-3.18, P=0.247),但差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

表 1 納入研究16篇文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)(STROBE聲明)Tab 1 STROBE statement-checklist criteria included in 16 reports of passive smoking and lung cancer risk

2.5 發(fā)表性偏倚的識(shí)別及敏感性分析 Begg法量化檢測(cè)發(fā)表偏倚,Begg'test中Pr>|z|=0.823>0.05,圖中各點(diǎn)沿中間水平線均勻分布,且均位于預(yù)計(jì)95%置信區(qū)間內(nèi)(圖2);對(duì)納入研究的22篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析,剔除任意一篇文獻(xiàn)后meta分析OR的95%CI均位于1.007-1.306之間,不包括1在內(nèi),剔除前后結(jié)論的性質(zhì)未發(fā)生改變(圖3).

表 2 納入研究的基本特征Tab 2 General characteristics of included trials

圖 1 工作環(huán)境煙草暴露與非吸煙人群肺癌發(fā)生危險(xiǎn)的森林圖Fig 1 Forest plot of workplace environmental tobacco smoke exposure and lung cancer risk

圖 2 工作環(huán)境煙草暴露與肺癌發(fā)生危險(xiǎn)的漏斗圖Fig 2 The funne plot for workplace environmetal tobacco smoke and lung cancer risk

圖 3 各篇文獻(xiàn)對(duì)meta分析結(jié)果的影響Fig 3 The influence of each trial for the outcome of the systematic review

3 討論

環(huán)境煙草煙霧是從燃燒的煙草釋放出的側(cè)煙流和吸煙者呼出的煙霧所構(gòu)成,二者分別占80%和20%.吸煙者吸入的煙霧稱之為主流煙霧.環(huán)境煙草煙霧的其它成分包括在噴煙時(shí)從燃燒的煙頭逸出的煙霧和通過(guò)卷煙紙所彌散出的氣體成分.這些成分被周圍空氣所稀釋,一旦被吸入,尤其是被非吸煙者吸入時(shí),就稱之為環(huán)境煙草暴露.環(huán)境煙草暴露可能導(dǎo)致肺癌的基本原理與吸煙相似,環(huán)境煙草煙霧中含有各種有毒物質(zhì),包括誘變劑和致癌原如亞硝酸、4-氨基聯(lián)笨、苯丙芘等.這些有害化學(xué)物質(zhì)在環(huán)境煙草煙霧中比在煙草燃燒釋放的主流煙霧中還要高.

非吸煙者肺癌在流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素及預(yù)后方面有其獨(dú)特的生物學(xué)特征,已經(jīng)成為肺癌獨(dú)立的亞型受到越來(lái)越多的關(guān)注[25].既往的一些meta分析結(jié)果表明[26-28],環(huán)境煙草暴露與非吸煙者和肺癌的發(fā)生有一定的關(guān)系.本研究發(fā)現(xiàn)工作環(huán)境煙草暴露使非吸煙人群肺癌發(fā)生率增加了25%(OR=1.25, 95%CI: 1.13-1.39, P<0.001),使非吸煙女性肺癌的發(fā)生率增加了22%(OR=1.22, 95%CI:1.05-1.42, P=0.011),但與非吸煙男性肺癌的發(fā)生關(guān)系無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.247).研究結(jié)論提示女性非吸煙者可能是工作環(huán)境煙草暴露導(dǎo)致肺癌的優(yōu)勢(shì)人群.

該研究共納入22篇文獻(xiàn),質(zhì)量相對(duì)較高,且均為英文文獻(xiàn),每篇文獻(xiàn)所在雜志的影響因子均在1以上.根據(jù)隨"流行病學(xué)研究報(bào)告規(guī)范(STROBE)--病例對(duì)照研究"制定的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)每篇文獻(xiàn)進(jìn)行了評(píng)分,平均得分為69.5%(62%-77%);敏感性分析顯示剔除任意一篇文獻(xiàn)后meta分析OR的95%CI均位于1.007-1.306之間,不包括1在內(nèi),剔除前后結(jié)論的性質(zhì)未發(fā)生改變.對(duì)于發(fā)表偏倚的評(píng)估認(rèn)為該項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)不存在明顯的發(fā)表偏倚.綜上,該項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的原始數(shù)據(jù)較為真實(shí)可靠,Q統(tǒng)計(jì)量的I2檢驗(yàn)顯示各研究不存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,Begg法顯示不存在發(fā)表偏倚.基于上述分析,該研究的結(jié)論應(yīng)較為穩(wěn)定.

該系統(tǒng)評(píng)價(jià)也存在一定的缺陷,各研究之間病例組和對(duì)照組人群的基線情況不可能完全一致,因此在病例的選擇上可能存在一定的偏倚,這種偏倚可能是潛在臨床異質(zhì)性的重要來(lái)源;對(duì)于工作環(huán)境煙草暴露水平的判斷主要是通過(guò)被調(diào)查人員進(jìn)行描述和回憶,往往受主觀因素的影響較為嚴(yán)重,這種差異可能是回憶性偏倚和方法學(xué)異質(zhì)性的一個(gè)重要來(lái)源.