彭紅 馬美麗 韓寶惠

全世界范圍內(nèi)每年有超過(guò)100萬(wàn)的患者被診斷為肺癌,其中80%為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC).目前NSCLC仍是導(dǎo)致癌癥死亡的首要原因[1].雖然手術(shù)是肺癌的首選治療手段,但75%以上的肺癌患者在確診時(shí)已為不可手術(shù)切除的IIIb期或IV期.近年來(lái),由于有計(jì)劃、合理地綜合應(yīng)用現(xiàn)有的幾種治療手段,晚期肺癌的生存有所延長(zhǎng).現(xiàn)回顧性分析2000年1月4日-2008年12月25日在我院治療的1,742例IV期NSCLC的預(yù)后因素,以便為臨床治療提供可參考的數(shù)據(jù).

1 材料與方法

1.1 臨床資料 2000年1月4日-2008年12月25日在上海交通大學(xué)附屬上海市胸科醫(yī)院住院、經(jīng)電話隨訪的1,742例IV期NSCLC患者.所有患者通過(guò)氣管鏡、肺穿刺、淋巴結(jié)穿刺、痰檢、縱隔鏡、胸腔鏡、胸水細(xì)胞學(xué)檢查等明確病理類型,同時(shí)胸部CT、腹部B超及上腹部CT、骨掃描、頭顱CT或MRI檢查或全身PET檢查明確重要器官包括肺、骨、腦、肝、腎上腺有無(wú)轉(zhuǎn)移.B超、PET或穿刺明確有無(wú)遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,穿刺明確有無(wú)皮下轉(zhuǎn)移.所有患者均符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)檢查證實(shí)為NSCLC;②根據(jù)1997年國(guó)際抗癌聯(lián)盟公布的修訂后的肺癌國(guó)際分期,腫瘤分期為IV期;至隨訪結(jié)束時(shí),死亡1,527例,存活215例,相關(guān)臨床特征見(jiàn)表1.全組男性1,132例,女性610例,男:女為1.86.年齡19歲-87歲,平均年齡為61.5歲.多器官轉(zhuǎn)移(發(fā)生轉(zhuǎn)移器官數(shù)目>1個(gè))496例,單器官轉(zhuǎn)移(轉(zhuǎn)移器官數(shù)目=1)1,246例,其中骨轉(zhuǎn)移962例,肺轉(zhuǎn)移752例,腦轉(zhuǎn)移252例,肝轉(zhuǎn)移165例,腎上腺轉(zhuǎn)移79例,皮下轉(zhuǎn)移29例,遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移30例.治療方式包括化療、放療、靶向治療、手術(shù)、最佳支持治療等.未化療者491例,化療1,251例;放療422例;手術(shù)172例(其中包括同側(cè)兩葉肺切除或全肺切除或肺葉切除加楔形切除術(shù)83例,原發(fā)肺腫瘤伴肋骨轉(zhuǎn)移2例,肺腫瘤伴腦轉(zhuǎn)移瘤4例,剖胸探查、胸腔鏡、縱隔鏡探查32例,姑息性手術(shù)51例),靶向治療患者多為門診就診,資料不全,故未納入統(tǒng)計(jì)中.

1.2 方法 回顧性分析1,742例患者病歷資料,隨訪方式為電話隨訪,末次隨訪時(shí)間為2009年6月30日.本研究評(píng)估的主要研究終點(diǎn)為總生存期(overall survival, OS),即從確診日期開(kāi)始至患者死亡或末次隨訪時(shí)間,以月為單位.次要研究終點(diǎn)為1年、2年、3年、4年、5年生存率.

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析.單因素分析采用Kaplan-Meire方法和Log-rank檢驗(yàn),多因素分析采用Cox回歸模型.P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 生存情況 本組1,742例患者中位生存期為10.0個(gè)月(9.5個(gè)月-10.5個(gè)月),1年、2年、3年、4年、5年生存率分別為44%、22%、13%、9%、6%,生存曲線見(jiàn)圖1.本組晚期NSCLC常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位依次為骨(962例)、肺(752例)、腦(252例)、肝(165例)、腎上腺(79例)、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)(30例)、皮下轉(zhuǎn)移(29例),發(fā)生率分別為55%、43%、14%、8%、4.5%、1.6%、1.6%.單器官轉(zhuǎn)移中位生存期11個(gè)月(10.3個(gè)月-11.7個(gè)月),多器官轉(zhuǎn)移中位生存期7個(gè)月(6.1個(gè)月-7.8個(gè)月).不同器官發(fā)生轉(zhuǎn)移后生存期不同,中位生存期分別為肺12個(gè)月(11.0個(gè)月-12.9個(gè)月),骨9個(gè)月(8.3個(gè)月-9.6個(gè)月),腦8個(gè)月(6.8個(gè)月-9.1個(gè)月),肝、腎上腺、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均為5個(gè)月(3.8個(gè)月-6.1個(gè)月),皮下3個(gè)月(1.7個(gè)月-4.3個(gè)月).

2.2 預(yù)后因素分析

2.2.1 單因素分析 對(duì)性別、年齡、吸煙史、病理類型、臨床T分期、N分期、轉(zhuǎn)移器官數(shù)目、治療方法進(jìn)行單因素分析結(jié)果顯示如表1. 腺癌患者1,086例(62%),鱗癌305例(17.5%),中位生存期分別為12個(gè)月vs 8個(gè)月,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001).化療與最佳支持治療者中位生存期分別為11個(gè)月vs 6個(gè)月,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001).放療與否的中位生存期分別為11個(gè)月vs 9個(gè)月,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.017).

單因素分析顯示患者性別、年齡、吸煙史、病理類型、大體分型、臨床T分期、N分期、轉(zhuǎn)移器官數(shù)目、治療方法均與預(yù)后有關(guān).其中女性、<65歲、無(wú)吸煙史、周圍型、腺癌、單器官轉(zhuǎn)移、TN分期較早且接受放化療治療者預(yù)后較好.

圖 1 1,742例IV期NSCLC的生存曲線Fig 1 1,742 cases of IV NSCLC survival curve

表 1 晚期NSCLC預(yù)后影響因素的單因素分析結(jié)果Tab 1 Advanced NSCLC prognostic factors in univariate analysis

2.2.2 多因素分析 將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素引入Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析,結(jié)果顯示性別、年齡、大體分型、病理類型、臨床T分期、N分期、轉(zhuǎn)移器官數(shù)目、吸煙史、治療方法是晚期NSCLC預(yù)后的獨(dú)立影響因素(表2).

3 討論

肺癌是目前發(fā)病率和死亡率增長(zhǎng)最快、對(duì)人類健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一.肺癌預(yù)后差,長(zhǎng)期生存率較低.本組1,742例患者中位生存期為10.0個(gè)月(9.5個(gè)月-10.5個(gè)月),1年、2年、3年、4年、5年生存率分別為44%、22%、13%、9%、6%.本文重點(diǎn)對(duì)Cox多因素分析有意義的獨(dú)立變量進(jìn)行討論.

3.1 年齡 肺癌好發(fā)年齡為60歲-65歲,約50%病例>65歲,30%病例>70歲.本組肺癌患者平均年齡為61.5歲.本研究顯示<65歲肺癌預(yù)后優(yōu)于≥65歲患者,分析原因可能與老年人多數(shù)伴有不同程度的心腦血管病和潛在肝、腎功能儲(chǔ)備力降低有關(guān),另外老年人對(duì)外科手術(shù)治療、放療、化療的耐受力較低[2].但研究[3]顯示對(duì)于行為狀態(tài)良好、東部協(xié)作組體能狀態(tài)評(píng)分(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status Scale, ECOG PS)0分-1分的老年患者,年齡不影響預(yù)后,故建議不要輕易放棄治療.

表 2 晚期NSCLC預(yù)后影響因素的COX多因素回歸分析結(jié)果Tab 2 Advanced NSCLC prognostic factors in multivariate regression analysis of COX

3.2 性別和吸煙 本組77%男性吸煙,3.7%女性吸煙.不吸煙者預(yù)后好于吸煙者,女性預(yù)后好于男性.吸煙對(duì)心肺功能均有非常不利的影響,而且不吸煙NSCLC原發(fā)病灶多位于肺外周,咯血風(fēng)險(xiǎn)低,少或無(wú)伴發(fā)疾病.故不吸煙者預(yù)后較吸煙者好.另外不吸煙和吸煙NSCLC患者表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)突變率分別為45%和7%,且EGFR突變率與吸煙數(shù)量呈負(fù)相關(guān).EGFR激活型突變與表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)療效明顯相關(guān),是選擇進(jìn)行EGFRTKI(如吉非替尼或厄洛替尼)治療和預(yù)測(cè)療效的重要指標(biāo)[4].肺腺癌患者中K-ras的突變率為15%-30%.并且與吸煙相關(guān).K-ras突變與原發(fā)性EGFR-TKI耐藥相關(guān)[5].隨著EGFR-TKI等靶向治療藥物的出現(xiàn),使EGFR突變者獲益,從而使女性、不吸煙者預(yù)后好轉(zhuǎn).然而靶向治療患者后續(xù)多為門診就診,隨訪較困難,本研究中靶向治療資料不全,故暫未納入統(tǒng)計(jì)中.

3.3 病理類型 本研究顯示腺癌預(yù)后好于非腺癌.分析原因可能與鱗癌患者多以中央型為主,易出血,病灶增大后易引起肺不張、阻塞性肺炎等并發(fā)癥多;對(duì)放化療、靶向治療的敏感性較腺癌差有關(guān);另外鱗癌患者多有較長(zhǎng)吸煙史,心肺功能受吸煙影響而減弱.對(duì)于腺鱗混合型患者,化療藥物不能同時(shí)有效抑制兩種不同細(xì)胞,療效較單純細(xì)胞類型癌差.另外治療方面,III期臨床研究ECOG[6]證實(shí)貝伐珠單抗可較為安全地為非鱗癌患者帶來(lái)生存獲益;研究[7]顯示培美曲塞均對(duì)非鱗癌患者表現(xiàn)出更好的療效,且腺癌較鱗癌在治療上更有優(yōu)勢(shì).

3.4 TNM分期 第7版新TNM分期,內(nèi)容包括:T1分為T1a(≤2 cm)、T1b(>2 cm, ≤3 cm); T2分為T2a(>3 cm, ≤5 cm)、T2b(>5 cm, ≤7 cm);腫瘤>7 cm由原來(lái)的T2歸為T3.原發(fā)腫瘤同一肺葉出現(xiàn)其它癌結(jié)節(jié)由原來(lái)的T4歸為T3;原發(fā)腫瘤同側(cè)胸腔內(nèi)不同肺葉出現(xiàn)癌結(jié)節(jié)由原來(lái)的M1歸為T4;胸膜播散(惡性胸腔積液、心包積液或胸膜結(jié)節(jié))歸為M1[8].將原發(fā)腫瘤同側(cè)胸腔內(nèi)不同肺葉出現(xiàn)癌結(jié)節(jié)由原來(lái)的M1歸為T4,并將T4N0-1M0由IIIb期改為IIIa期,提示老分期標(biāo)準(zhǔn)中部分患者可以納入手術(shù)范圍,表明這類患者較以往認(rèn)為有更好的預(yù)后,不應(yīng)放棄手術(shù)治療.本回顧性研究的分期是采用第5、6版分期,研究結(jié)果顯示TN分期是預(yù)后的獨(dú)立影響因素,從而驗(yàn)證了老版本分期標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性.值得一提的是本研究中172例手術(shù)患者中有83例(同側(cè)兩葉肺切除或全肺切除或肺葉切除加楔形切除術(shù))患者根據(jù)第5、6版分期為M1(同側(cè)胸腔內(nèi)不同肺葉出現(xiàn)癌結(jié)節(jié))患者,而根據(jù)第7版肺癌分期是可以手術(shù).研究表明這些患者預(yù)后明顯好于其他患者,中位生存期為18個(gè)月(15個(gè)月-21個(gè)月).提示第7版肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)能更準(zhǔn)確地反映處于不同病期的患者預(yù)后,指導(dǎo)治療.

3.5 治療方式

3.5.1 一線治療

3.5.1.1 化療 與最佳支持治療(best suppottive care, BSC)比較,以鉑類為基礎(chǔ)的化療能夠延長(zhǎng)患者的生存期、提高生活質(zhì)量.但含鉑兩藥方案的療效仍不令人滿意,其總體有效率為25%-35%,中位疾病進(jìn)展時(shí)間為4個(gè)月-6個(gè)月,中位OS為8個(gè)月-10個(gè)月,2年生存率低于20%[9].美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南強(qiáng)調(diào),化療只能使行為狀態(tài)良好(ECOG PS評(píng)分為0分-1分)者獲益;對(duì)于老年或ECOG PS評(píng)分為2分的患者,單藥化療或含鉑兩藥化療方案均可以選擇,應(yīng)該根據(jù)患者的具體情況決定;全身化療不能使ECOG PS評(píng)分為3分-4分者獲益,所以不建議使用[10].本研究顯示化療與否、化療周期數(shù)是預(yù)后的獨(dú)立因素.最佳支持治療者的中位生存期為6個(gè)月,化療組為11個(gè)月(P=0.001).化療周期≤4組、>4組的中位生存期分別為9個(gè)月vs 23個(gè)月.

3.5.1.2 EGFR-TKI治療 OCHS等[11]的 EAP(expanded access pmgram) 臨床研究分層分析顯示女性、東方人/亞洲人種、不吸煙者、肺腺癌的中位生存期較長(zhǎng).Nokihara等[12]研究結(jié)果表明對(duì)于未接受過(guò)化療的患者,吉非替尼與含鉑化療方案的療效相近,而后的交叉用藥顯示,先用吉非替尼并未對(duì)后續(xù)的化療產(chǎn)生不良影響.故對(duì)伴有EGFR突變者,可以推薦一線使用吉非替尼.對(duì)于EGFR突變陰性或突變不明者,一線治療首選化療.

3.5.1.3 抗VEGF單抗治療 ECOG 4599研究[13]結(jié)果顯示,在卡鉑聯(lián)合紫杉醇方案的基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗(人源化抗VEGF單抗)一線治療IIIb期和IV期NSCLC,與單純卡鉑和紫杉醇方案化療比較,能夠提高有效率(27% vs 10%, P<0.000,1)、延長(zhǎng)中位生存期(6.4個(gè)月 vs 4.5個(gè)月,P<0.000,1)和OS(12.5個(gè)月 vs 10.2個(gè)月,P=0.007,5).治療組的中位總生存期超過(guò)1年,提示抗血管生成治療具有重要作用.

3.5.2 二/三線治療 患者在一線治療過(guò)程中或結(jié)束后病情進(jìn)展,可以應(yīng)用多西紫杉醇、培美曲塞或厄洛替尼單藥作為二線治療.三線治療與安慰劑比較,厄洛替尼能夠使患者獲益[13].