郭繼武 馬彬 周慧銀 王瑤 張圓

近十年全球范圍內(nèi)肺癌仍是癌癥中導(dǎo)致死亡的最主要原因之一[1-4].2009年我國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒顯示,肺癌導(dǎo)致的死亡高居所有癌癥死亡的首位(30.83/10萬(wàn)),且男性明顯高于女性(41.34/10萬(wàn) vs 19.84/10萬(wàn))[5].

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)早期通常無(wú)癥狀,70%-80%患者在確診時(shí)已屬晚期.含鉑類的化療藥物是目前晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案,但總有效率僅為30%-40%,中位生存期僅為8個(gè)月-11個(gè)月[6].多西紫杉醇是二線化療中的首選藥物,可有效延長(zhǎng)患者的中位生存時(shí)間[7].近年來(lái)隨著對(duì)基因和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究的進(jìn)展,分子靶向治療為腫瘤的治療提供了新的思路[8].吉非替尼(易瑞沙)是一種口服的表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑.在II期臨床試驗(yàn)中,對(duì)于進(jìn)展期或腦轉(zhuǎn)移的NSCLC口服250 mg/d吉非替尼有明顯的抗腫瘤效果,且耐受性較好[9,10].但也有研究[11,12]報(bào)道,吉非替尼并不能增加NSCLC患者的總生存率和無(wú)疾病生存期,且出現(xiàn)更多的毒性反應(yīng).

因此,本文按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法,對(duì)吉非替尼治療NSCLC的臨床療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)全面的評(píng)估,以期為臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù).

1 材料與方法

1.1 納入/排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 吉非替尼治療NSCLC的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),無(wú)論是否采用盲法.

1.1.2 研究對(duì)象 ①年齡≥18歲,無(wú)性別限制;②經(jīng)病理確診為NSCLC;③Kamofsky評(píng)分≥60分或ECOG評(píng)分為0分-2分;④治療前無(wú)化療禁忌癥,肝腎功、血液學(xué)、心電圖無(wú)明顯異常.排除合并有小細(xì)胞肺癌或其它惡性腫瘤、肝腎功能損害者;先前化療方案中包含與吉非替尼機(jī)理相似的藥物;未簽署知情同意書者.

1.1.3 干預(yù)措施 吉非替尼 vs 安慰劑或其它化療藥物(多西紫杉醇、卡鉑、順鉑、紫杉醇、吉西他濱或培美曲賽等),不限制吉非替尼和其它藥物的劑量和療程.

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要測(cè)量指標(biāo):中位生存期(media survival)、1年生存率(1-year survival rate);次要測(cè)量指標(biāo):完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)、總有效率(overall response rate, ORR)、疾病控制率(disease control rate, DCR)、生活質(zhì)量改善率和不良反應(yīng).其中生活質(zhì)量改善率包括TOI(trial outcome index)改善率、LCS(lung cancer subscale)改善率、總FACT-L(Total Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung)改善率;不良反應(yīng)包括皮疹/痤瘡(rash/acne)、腹瀉(diarrhea)、中性粒細(xì)胞減少(neutropenia)和貧血(anemia).

1.1.5 判效標(biāo)準(zhǔn) 生存期從病人被隨機(jī)分組至不能耐受化療或者死亡為止.ORR=(CR+PR)/總例數(shù),DCR=(CR+PR+SD)/總例數(shù);當(dāng)TOI和總FACT-L評(píng)分高于基礎(chǔ)評(píng)分6分時(shí)定義為改善,LCS評(píng)分高于基礎(chǔ)評(píng)分2分時(shí)定義為改善.

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館(2010年第8期)、PubMed (1966年1月-2010年8月)、EMbase(1974年1月-2010年8月)、CNKI(1994年1月-2010年8月)、VIP(1989年1月-2010年8月).檢索詞包括:非小細(xì)胞肺癌、吉非替尼、易瑞沙、non-small cell lung carcinoma、NSCLC、gef i tinib和iressa等.

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2位研究者按照設(shè)計(jì)好的資料提取表,獨(dú)立提取資料并交叉核對(duì),保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性.隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法,采用Cochrane Handbook 5.0.2的標(biāo)準(zhǔn)[13],包括隨機(jī)方法、隱蔽分組方法、盲法、不完整數(shù)據(jù)報(bào)告、選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其它偏倚來(lái)源6方面.

1.4 資料分析 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0版統(tǒng)計(jì)軟件.計(jì)數(shù)資料選擇優(yōu)勢(shì)比(RR)作為效應(yīng)尺度指標(biāo),連續(xù)變量選用加權(quán)均數(shù)差(MD)作為統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量,同時(shí)計(jì)算95%的可信區(qū)間(CI).RR>1和MD>0時(shí)表示試驗(yàn)組的效應(yīng)量大于對(duì)照組, RR<1時(shí)表示試驗(yàn)組效應(yīng)量小于對(duì)照組.假設(shè)檢驗(yàn)采用卡方檢驗(yàn),P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.當(dāng)納入研究統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P>0.1,I2<50%,采用固定效應(yīng)模型,反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型.

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果和納入研究的一般特征(表1) 檢索Cochrane圖書館、PubMed、CNKI等數(shù)據(jù)庫(kù),共檢索到文獻(xiàn)2,139條,排除動(dòng)物試驗(yàn)、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、I期、II期臨床試驗(yàn)等,最終納入13個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),共6,207例病例.其中3個(gè)研究[14-16]為吉非替尼 vs 安慰劑,共3,110例病例;8個(gè)研究[12,17-23]為吉非替尼 vs 多西紫杉醇,共2,858例病例;1個(gè)研究[24]為吉非替尼 vs 順鉑+多西紫杉醇,共172例病例;1個(gè)研究[25]為吉非替尼 vs 培美曲賽,共67例病例.

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果(表2) 納入的13個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,5個(gè)研究[12,16,18,22,24]采用了最小化隨機(jī)、分層隨機(jī)、中央隨機(jī)等充分而正確的隨機(jī)方法,3個(gè)研究[16,18,24]采用了中央電話、傳真等正確的隱蔽分組方法,3個(gè)研究[14-16]報(bào)告使用了雙盲,但未報(bào)告具體的施盲對(duì)象.

2.3 Meta分析結(jié)果(表3)

2.3.1 生存情況

2.3.1.1 中位生存時(shí)間 吉非替尼 vs 安慰劑組:2個(gè)研究[14,15]報(bào)道了中位生存時(shí)間,結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(9.9個(gè)月 vs 10.9個(gè)月,P=0.456;9.8個(gè)月 vs 9.9個(gè)月,P=0.638,5).吉非替尼 vs 多西紫杉醇組:5個(gè)研究[12,17,18,20,21]報(bào)道了中位生存時(shí)間,其中研究[17,18,20,21]的結(jié)果分別顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(6.1個(gè)月 vs 6.5個(gè)月,P>0.05;7.7個(gè)月 vs 8個(gè)月,P>0.05;7.1個(gè)月 vs 6.9個(gè)月,P>0.05;15.8個(gè)月 vs 16.3個(gè)月,P=0.48);研究[12]的結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(11.5個(gè)月 vs 14個(gè)月,P<0.05).

2.3.1.2 1年生存率 文獻(xiàn)[14-16]和文獻(xiàn)[12,17,18,21,23]分別報(bào)道了吉非替尼對(duì)比安慰劑、多西紫杉醇治療NSCLC的1年生存率,meta分析結(jié)果顯示差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.05, 95%CI: 0.86-1.30, P=0.86, P=0.62; RR=0.94,95%CI: 0.84-1.04, P=0.23).

2.3.2 疾病控制情況

2.3.2.1 完全緩解率 研究[14-16]報(bào)道了吉非替尼對(duì)比安慰劑的完全緩解率,meta分析結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.90, 95%CI: 0.87-4.11, P=0.11).文獻(xiàn)[17,20,21,23]和文獻(xiàn)[25]分別報(bào)道了吉非替尼對(duì)比多西紫杉醇和培美曲賽的完全緩解率,但無(wú)1例達(dá)到完全緩解.

2.3.2.2 部分緩解率 文獻(xiàn)[14,16]、文獻(xiàn)[17,20,21,23]和文獻(xiàn)[25]分別報(bào)道了吉非替尼對(duì)比安慰劑、多西紫杉醇、培美曲賽的部分緩解率,meta分析結(jié)果顯示差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=2.46, 95%CI: 0.35-17.47, P=0.37; RR=1.22,95%CI: 0.75-1.99, P= 0.43; RR=1.14, 95%CI: 0.52- 2.53,P=0.74).

2.3.2.3 疾病無(wú)進(jìn)展率 文獻(xiàn)[16]、文獻(xiàn)[17,21,23]和文獻(xiàn)[25]分別報(bào)道了吉非替尼對(duì)比安慰劑、多西紫杉醇、培美曲賽的疾病無(wú)進(jìn)展率,meta分析結(jié)果顯示差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.03, 95%CI: 0.87-1.12, P=0.74;RR=0.98, 95%CI: 0.67-1.44, P=0.92; RR=1.14, 95%CI: 0.63-2.06,P=0.66).

2.3.2.4 總有效率 文獻(xiàn)[14-16]、文獻(xiàn)[25]分別報(bào)道了吉非替尼對(duì)比安慰劑和培美曲賽的總有效率,meta分析結(jié)果顯示差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.61, 95%: 0.89-2.90,P=0.11; RR=1.14, 95%CI: 0.52-2.53, P=0.74).文獻(xiàn)[12,17,18,20-23]、文獻(xiàn)[24]報(bào)道了吉非替尼對(duì)比多西紫杉醇、順鉑+多西紫杉醇的總有效率,meta分析結(jié)果顯示差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.41, 95%CI: 1.10-1.80, P=0.006; RR=1.93,95%CI: 1.26-2.94, P=0.002).

2.3.2.5 疾病控制率 文獻(xiàn)[16]、文獻(xiàn)[12,20,21,23]和文獻(xiàn)[25]分別報(bào)道了吉非替尼對(duì)比安慰劑、多西紫杉醇、培美曲賽的疾病控制率,meta分析結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.96, 95%CI: 0.91-1.02, P=0.16; RR=1.06, 95%CI:0.88-1.27, P=0.55; RR=1.14, 95%CI: 0.81-1.61, P=0.44).研究[24]報(bào)道了吉非替尼對(duì)比順鉑+多西紫杉醇的疾病控制率,meta分析結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.19,95%CI: 1.03-1.39, P=0.000,7, P=0.02).

2.3.3 生活質(zhì)量

2.3.3.1 總FACT-L改善率 文獻(xiàn)[16]、文獻(xiàn)[12,17-19,21,22]報(bào)道了吉非替尼對(duì)比安慰劑、多西紫杉醇治療NSCLC的總FACT-L改善率,meta分析結(jié)果顯示差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.42, 95%CI: 1.16-1.74, P=0.000,7; RR=1.66, 95%CI:1.39-1.97, P<0.000,01).

2.3.3.2 TOI改善率 研究[12,17-19,22]報(bào)道了吉非替尼對(duì)比多西紫杉醇治療NSCLC的TOI改善率,meta分析結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=2.08, 95%CI: 1.63-2.65, P<0.000,01).

2.3.3.3 LCS改善率 研究[12,17,18,21]報(bào)道了吉非替尼對(duì)比多西紫杉醇治療NSCLC的LCS改善率,meta分析結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.16, 95%CI: 0.98-1.37, P=0.09).

2.3.4 毒副反應(yīng)

2.3.4.1 腹瀉發(fā)生率 文獻(xiàn)[14-16]、文獻(xiàn)[12,17,18,22,23]分別報(bào)道了吉非替尼對(duì)比安慰劑、多西紫杉醇治療NSCLC的腹瀉發(fā)生率,meta分析結(jié)果顯示差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=2.25, 95%CI: 1.96-2.60, P<0.000,01; RR=1.52, 95%CI:1.34-1.73, P<0.000,01).研究[24]報(bào)道了吉非替尼對(duì)比順鉑+多西紫杉醇治療NSCLC的腹瀉發(fā)生率,meta分析結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.36, 95%CI: 0.98-1.87,P=0.06).

2.3.4.2 中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率 研究[14,15]報(bào)道了吉非替尼對(duì)比安慰劑治療NSCLC的中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率,meta分析結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.98, 95%CI:0.51-1.86, P=0.94).文獻(xiàn)[12,17,18,20]、文獻(xiàn)[24]和文獻(xiàn)[25]報(bào)道了吉非替尼對(duì)比多西紫杉醇、順鉑+多西紫杉醇、培美曲賽治療NSCLC的中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率,meta分析結(jié)果顯示差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.23, 95%CI:0.11-0.49, P=0.000,2; RR=0.09, 95%CI: 0.04-0.18, P<0.000,01;RR=0.04, 95%CI: 0.00-0.60, P=0.02).

2.3.4.3 貧血發(fā)生率 研究[14,15]報(bào)道了吉非替尼對(duì)比安慰劑治療NSCLC的貧血發(fā)生率,meta分析結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.22, 95%CI: 0.32-4.62, P=0.77).文獻(xiàn)[18,20,23]和文獻(xiàn)[24]分別報(bào)道了吉非替尼對(duì)比多西紫杉醇、順鉑+多西紫杉醇治療NSCLC的貧血發(fā)生率,meta分析結(jié)果顯示差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.29,95%CI: 0.12-0.70, P=0.006; RR=0.42, 95%CI: 0.32-0.56,P<0.000,01).

表 1 納入研究特征Tab 1 Character of included studies

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量Tab 2 Methodology quality of included studies

表3 Meta分析結(jié)果Tab 3 Outcome of metaanalysis

3 討論

本研究采用meta分析的方法,對(duì)國(guó)內(nèi)外吉非替尼治療NSCLC的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的有效性和安全性進(jìn)行了定量分析.結(jié)果顯示:吉非替尼相比安慰劑、多西紫杉醇、順鉑+多西紫杉醇、培美曲賽等治療手段而言,中位生存時(shí)間、1年生存率、完全緩解率、部分緩解率、無(wú)進(jìn)展疾病生存率等方面并未顯示出優(yōu)勢(shì),但吉非替尼可明顯增加化療患者的總有效率,并提高患者的生存質(zhì)量,其主要不良反應(yīng)包括皮疹/痤瘡、皮膚干燥、腹瀉和貧血等,雖然吉非替尼組的患者貧血和腹瀉的發(fā)生率略高于其它化療組,但嚴(yán)重血液毒性的發(fā)生率卻低于其它化療組且可以減少疲勞的發(fā)生率.

納入的13個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,僅5個(gè)研究[12,16,18,22,24]采用了充分的隨機(jī)方法,其中1個(gè)研究[16]采用了最小化隨機(jī)法,2個(gè)研究[12,22]采用了分層隨機(jī)法,2個(gè)研究[18,24]的隨機(jī)序號(hào)在試驗(yàn)中心產(chǎn)生.3個(gè)研究[16,18,24]采用了正確的分配隱藏方法,分別是試驗(yàn)中心電話[16,18]和試驗(yàn)中心傳真[24].有研究顯示即使用了正確的隨機(jī)方法,但如果未對(duì)隨機(jī)序列進(jìn)行有效隱藏,依然會(huì)在納入患者時(shí)產(chǎn)生選擇性偏倚,影響研究結(jié)果的真實(shí)性.本研究中大部分指標(biāo),如完全緩解、部分緩解、生活質(zhì)量改善、皮疹/痤瘡、疲勞等均為主觀測(cè)量指標(biāo),其真實(shí)的測(cè)量結(jié)果依賴于該指標(biāo)測(cè)量人員是否實(shí)施正確的盲法,以降低或避免由此造成的實(shí)施和測(cè)量偏倚.但納入的13個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,僅3個(gè)研究[14-16]明確說(shuō)明在試驗(yàn)過(guò)程中使用了雙盲法,且均未告知具體的施盲對(duì)象.因此,不排除其存在一定的實(shí)施和測(cè)量偏倚.此外,除干預(yù)措施外的基礎(chǔ)藥物治療以及藥物劑量在各研究之間存在一定的差異,均可能對(duì)該研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響.

雖已經(jīng)有部分臨床研究[16,18]顯示吉非替尼對(duì)亞洲人、非吸煙者、女性和腺癌有較好的療效,但由于納入研究的局限性,未能對(duì)性別、人種、是否吸煙/癌癥的病理分型以及不同劑量等進(jìn)行亞組分析,有待于今后的研究來(lái)進(jìn)一步完善.除此之外,有研究提出吉非替尼每天劑量為500 mg時(shí),能夠改善病人的癥狀,但是會(huì)產(chǎn)生更多的不良反應(yīng)[9,10],我們接下來(lái)將對(duì)500 mg/d的吉非替尼治療NSCLC的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)的評(píng)價(jià).

綜上所述,相比較于其它化療藥物,吉非替尼在治療NSCLC方面具有較好的優(yōu)勢(shì),可作為NSCLC化療的常規(guī)藥物,但由于納入研究的局限性,尚需要高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證其最佳的用藥劑量及長(zhǎng)期的療效和安全性.