何禮賢 柯薈 張靜

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科，上海 200032;2.復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院呼吸科，上海 200040)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，COPD患者中侵襲性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)的發(fā)病率有逐年增多的趨勢(shì)［1］。IPA是指曲霉直接侵犯 (非寄生、過敏或毒素中毒)肺或支氣管引起的急、慢性組織病理?yè)p害所導(dǎo)致的疾病。慢性肺部疾病特別是COPD，被認(rèn)為是除惡性疾病、實(shí)體器官移植外，導(dǎo)致IPA發(fā)生的第三重要易感因素［2］。

COPD患者合并IPA預(yù)后較差，其病死率高達(dá)70%～80%。研究證實(shí)發(fā)生IPA的COPD患者其存活率和存活天數(shù)都較無(wú)IPA的COPD患者明顯降低［1］。臨床治療時(shí)機(jī)的延誤是主要的死亡原因，這和診斷遲誤密切相關(guān)。Bulpa等［3］通過回顧性研究指出COPD患者合并IPA從癥狀出現(xiàn)到診斷平均延誤8.5 d。COPD的病理生理和臨床特點(diǎn)是影響該患者群合并IPA臨床表現(xiàn)并進(jìn)而延誤診斷的原因，本文將從COPD合并IPA的特點(diǎn)探討其診斷方法及策略。

1 COPD患者的病理生理特點(diǎn)

1.1 氣道局部屏障功能受損

COPD患者氣道纖毛功能障礙，氣道結(jié)構(gòu)破壞，局部黏液分泌異常，這些均會(huì)使曲霉更易于定植。近1/4的COPD患者上呼吸道分泌物中可分離出曲霉［1］。

1.2 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用

糖皮質(zhì)激素 (簡(jiǎn)稱激素)為COPD患者的常用藥物，特別是在急性加重期往往靜脈使用［4-5］。激素可以通過降低肺泡巨噬細(xì)胞的抗菌活性促進(jìn)曲霉 (特別是煙曲霉)的生長(zhǎng)，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，激素可以使真菌的生長(zhǎng)速度提高30% ～40%［6］。激素還可以抑制Th1型細(xì)胞因子、增加Th2型細(xì)胞因子的產(chǎn)生從而降低機(jī)體對(duì)曲霉的抵抗能力。此外，激素可抑制中性粒細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞的抗曲霉免疫［7-8］。

雖然使用激素導(dǎo)致真菌感染的劑量閾值因人而異，但是激素的應(yīng)用特別是靜脈應(yīng)用會(huì)增加曲霉感染的風(fēng)險(xiǎn)。通常認(rèn)為，潑尼松＞20 mg/d或累積劑量 ＞700 mg 者為曲霉感染高危人群［6，9］。對(duì)于頻繁應(yīng)用激素治療的COPD患者，即使接受短期激素治療也會(huì)發(fā)生致死性曲霉感染［10］。

1.3 抗生素的應(yīng)用

COPD急性加重患者常使用抗菌藥物，且應(yīng)用抗菌藥物時(shí)間較長(zhǎng)，常導(dǎo)致菌群失調(diào)和繼發(fā)真菌感染［9］。COPD患者，特別是臨床狀況不佳的患者(ICU患者或慢性呼吸衰竭患者)，在接受抗生素及大劑量激素治療后，下呼吸道曲霉培養(yǎng)陽(yáng)性的患者發(fā)生IPA可能性大大增加［1］，需要引起警惕。

1.4 其他

COPD患者多數(shù)有長(zhǎng)期吸煙史，肺部清除系統(tǒng)損害增加了真菌等定植的可能;極重度COPD患者常伴有營(yíng)養(yǎng)不良，這和真菌感染有顯著相關(guān)性［11］;其他如合并慢性心功能不全、ICU治療、侵襲性操作都會(huì)增加真菌感染危險(xiǎn)。

2 COPD合并IPA臨床表現(xiàn)及輔助檢查的特點(diǎn)

激素的應(yīng)用是COPD患者合并IPA臨床表現(xiàn)區(qū)別于粒細(xì)胞缺乏患者IPA的主要原因。典型IPA多見于粒細(xì)胞缺乏者，其病理生理特點(diǎn)為曲霉大量繁殖、侵入及播散，真菌負(fù)荷高，病理上可見大量菌絲、曲霉侵入血管壁、肺中小動(dòng)脈栓塞、出血性梗死和壞死;而激素使用者合并IPA時(shí)真菌負(fù)荷低，往往僅可見少量孢子，病理上多表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和肉芽腫反應(yīng)，血管壁破壞少見［12-13］。

2.1 臨床表現(xiàn)

IPA以干咳、胸痛常見，部分患者有咯血，病變廣泛時(shí)出現(xiàn)氣急和呼吸困難，甚至呼吸衰竭。而COPD合并IPA的臨床表現(xiàn)不典型［14-15］，多為非特異性癥狀，如咳嗽、咳痰等，這些非特異性癥狀同時(shí)也是COPD的常見癥狀;由于病變破壞血管壁及肺梗死較少，因此胸痛、咯血也少見［3］，國(guó)內(nèi)一組病例咯血僅占19%［15］;由于常合并使用激素，僅30%～40%IPA 患者有發(fā)熱［3，15］;氣促是患者常見癥狀，接近80%的患者可發(fā)生氣促或喘息［15］。

2.2 影像學(xué)表現(xiàn)

血管侵襲性IPA隨著病程進(jìn)展在CT上先后出現(xiàn)光暈征 (halo sign)、結(jié)節(jié)及空氣新月征 (air crescent sign)。但COPD合并IPA大多不侵襲血管，典型的CT改變很少見，僅有5.7%患者CT可見光暈征［1］，而非特異性的肺實(shí)變更常見［3，16］。林英翔等［15］的研究也顯示 COPD急性加重期合并IPA的影像學(xué)改變無(wú)特異性，62%的患者僅有肺紋理增多，斑片狀滲出占27%。

2.3 GM 試驗(yàn)

半乳甘露聚糖(Galactomannan，GM)是曲霉的特異性抗原，GM試驗(yàn)是侵襲性曲霉感染早期診斷的有力手段，在CT異常尚未出現(xiàn)時(shí)GM試驗(yàn)即可為陽(yáng)性。而COPD患者發(fā)生IPA時(shí)血清GM值較低。這和真菌負(fù)荷低以及破入血管壁少有關(guān)。一組病例分析提示25例COPD，僅12例GM試驗(yàn)陽(yáng)性［17］。在COPD合并IPA患者，支氣管肺泡灌洗液(BALF)GM檢測(cè)可能比血清GM更敏感。一項(xiàng)前瞻性單中心研究的結(jié)果提示在110例患者 (非粒缺者占78%)，BALF GM檢測(cè)早期診斷IPA的敏感性為88%，而血清GM試驗(yàn)為42%，兩者特異性相仿［16］。GM試驗(yàn)和G試驗(yàn)聯(lián)合應(yīng)用可能增加診斷的敏感性和特異性，但有待進(jìn)一步研究。

2.4 呼吸道標(biāo)本微生物學(xué)檢測(cè)

曲霉為條件致病菌，廣泛存在于自然界，在免疫力正常人的氣道分泌物中分離出曲霉，常被認(rèn)為是污染菌。痰培養(yǎng)曲霉陽(yáng)性不是診斷IPA的絕對(duì)標(biāo)準(zhǔn)，但痰檢曲霉陽(yáng)性在重癥COPD患者中不容忽視，特別是對(duì)于激素和抗生素治療無(wú)效的患者，反復(fù)培養(yǎng)陽(yáng)性對(duì)診斷曲霉感染的提示意義更大［9］。下呼吸道采樣標(biāo)本鏡檢和/或培養(yǎng)陽(yáng)性的診斷價(jià)值更大。在非選擇性人群中下呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)陽(yáng)性的患者發(fā)病率為12%［18］，COPD患者伴下呼吸道分泌物曲霉培養(yǎng)陽(yáng)性的患者IPA發(fā)生率為22.1%［1］。COPD患者，特別是臨床狀況不佳的患者(ICU患者或慢性呼吸衰竭患者)，在應(yīng)用抗生素及大劑量激素的情況下，下呼吸道分泌物鏡檢或培養(yǎng)曲霉陽(yáng)性的患者應(yīng)該做CT檢查，并且可以開始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療［1］。

聚合酶鏈反應(yīng) (polymerase chain reaction，PCR)已應(yīng)用于IPA患者的早期診斷上，大多數(shù)研究采用的標(biāo)本是BALF，假陽(yáng)性率為10% ～20%。實(shí)時(shí)定量PCR可監(jiān)測(cè)真菌負(fù)荷，有利于區(qū)別定植和感染。

3 COPD合并IPA的診斷困惑和策略

IPA的診斷需綜合考慮危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)(癥狀、體征和影像學(xué)特征)和微生物學(xué)證據(jù)。美國(guó)感染性疾病學(xué)會(huì)2008年關(guān)于曲霉菌病診治指南和我國(guó)侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(草案)根據(jù)宿主因素、臨床標(biāo)準(zhǔn)、微生物標(biāo)準(zhǔn)及組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)將診斷分為確診 (proven)、臨床診斷 (probable)和擬診 (possible)三個(gè)級(jí)別［19-20］。該標(biāo)準(zhǔn)主要是針對(duì)免疫功能低下的癌癥和異基因干細(xì)胞移植人群，其他人群由于缺乏臨床研究數(shù)據(jù)，也多參照該標(biāo)準(zhǔn)。2007年，Bulpa等提出了COPD患者合并IPA的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。該標(biāo)準(zhǔn)將診斷分為確診、臨床診斷、擬診和定植 (colonized)4個(gè)級(jí)別(見表1)。在此診斷標(biāo)準(zhǔn)中，確診需要經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查顯示曲霉菌絲和相關(guān)組織損害。

COPD合并IPA發(fā)病率高，預(yù)后差，但是早期診斷卻很難，其中有以下幾方面因素:①真菌負(fù)荷低，缺乏咯血等典型癥狀，影像學(xué)只見非特異性肺部浸潤(rùn)(持續(xù)或快速進(jìn)展)，少見典型CT表現(xiàn)和演變過程，血清GM試驗(yàn)敏感性低，COPD合并IPA依據(jù)典型表現(xiàn)診斷者只占5% ～17%［21］。②重度/極重度COPD患者多為老年人，病程遷延，肺功能差、肺氣腫、肺大皰等因素限制了支氣管鏡等創(chuàng)傷性檢查與活檢，因此很難做出確診診斷。另一方面，這部分患者通常基礎(chǔ)疾病多、營(yíng)養(yǎng)狀況欠佳，一旦發(fā)生IPA病情進(jìn)展迅速，延誤診斷和治療將導(dǎo)致死亡。在這種情況下，只能靠臨床表現(xiàn)結(jié)合影像學(xué)檢查、微生物檢查以及血清學(xué)檢查來(lái)綜合判斷。

表1 慢性阻塞性肺疾病 (COPD)合并侵襲性肺曲霉病(IPA)的診斷定義［3］Tab.1 Definitions of IPA in patients with COPD

具有以下臨床特征的COPD患者應(yīng)該警惕IPA:①基礎(chǔ)情況差，重度/極重度COPD。②持續(xù)存在或快速進(jìn)展的非特異性肺部浸潤(rùn)。③近期使用大劑量激素。④氣急加重、持續(xù)支氣管痙攣經(jīng)過激素等充分治療不緩解。⑤短期內(nèi)病情惡化。⑥恰當(dāng)而積極的抗生素治療無(wú)效。一旦懷疑IPA，連續(xù)監(jiān)測(cè)GM，測(cè)定值動(dòng)態(tài)升高較基線升高有臨床意義。同時(shí)積極進(jìn)行呼吸道真菌檢查，有條件的患者積極開展纖維支氣管鏡行支氣管肺泡灌洗(TBLB)、經(jīng)支氣管肺活檢 (TBLB)和 (或)經(jīng)皮肺穿刺活檢。

對(duì)于合并呼吸衰竭(特別是I型呼吸衰竭)的COPD患者，支氣管鏡檢查的風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加。但是支氣管鏡檢查具有以下優(yōu)勢(shì)，在有條件的患者應(yīng)該積極開展:①采集下呼吸道標(biāo)本，其曲霉培養(yǎng)或鏡檢陽(yáng)性較痰標(biāo)本或經(jīng)人工氣道吸引標(biāo)本陽(yáng)性的意義大，但是要注意的是在長(zhǎng)期肺炎及廣泛肺部病變時(shí)可能出現(xiàn)假陽(yáng)性［14］。②收集BALF進(jìn)行GM試驗(yàn)，其敏感性高出血清GM試驗(yàn)的一倍。③部分IPA患者支氣管鏡下可見黏膜潰瘍、假膜等支氣管真菌病表現(xiàn)。④可通過支氣管鏡進(jìn)行組織活檢，但是經(jīng)支氣管鏡肺活檢由于組織少、陽(yáng)性率低，多建議在在抗真菌治療效果不好時(shí)采用［14］。

總之，激素的應(yīng)用是COPD患者發(fā)生IPA的重要高危因素，同時(shí)也決定了其臨床表現(xiàn)缺乏典型IPA的特點(diǎn)，疾病早期CT無(wú)明顯征像，晚期則以非特異性的實(shí)變?yōu)橹?，GM試驗(yàn)陽(yáng)性檢出率低，另外曲霉在氣道定植率高，痰培養(yǎng)曲霉陽(yáng)性價(jià)值有限，然而下呼吸道標(biāo)本及組織活檢獲取有難度。這些均導(dǎo)致診斷困難和延誤，病死率增加。為避免COPD合并IPA的漏診、誤診和過診，建議采取圖1所示診斷策略和程序。

圖1 COPD合并IPA的診斷策略和程序Fig.1 Diagnostic strategy for IPA in patients with COPD

［1］Guinea J，Torres-Narbona M，Gijón P，et al.Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease:incidence，risk factors，and outcome［J］.Clin Microbiol Infect，2010，16(7):870-877.

［2］Ader F，Nseir S，Guery L，et al.Invasive pulmonary aspergillosis in chronic obstructive pulmonary disease:an emerging fungal pathogen［J］.Clin Microbiol Infect，2005，11(6):427-429.

［3］Bulpa P，Dive A，Sibille Y.Invasive pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease［J］.Eur Respir J，2007，30(4):782-800.

［4］Global initiative for chronic obstructive lung disease.Workshop report:global strategy for the diagnosis，management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease［internet］(updated 2009).Available from:www.goldcopd.com.

［5］中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.COPD診治指南(2007年修訂版)［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30(1):8-17.

［6］Lewis RE，Kontoyiannis DP.Invasive aspergillosis in glucocorticoid-treated patients［J］.Med Mycol，2009，47(Suppl 1):S271-S281.

［7］周海軍，瞿介明，邱雙健，等.樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)抗曲菌特異的Th免疫及皮質(zhì)類固醇對(duì)其影響的研究［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2004，27(7):449-454.

［8］Shao C，Qu J，He L，et al.Transient overexpression of gamma interferon promotes Aspergillus clearance in invasive pulmonary aspergillosis［J］.Clin Exp immunol，2005，142(2):233-241.

［9］牛穎梅，童朝暉.慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉病的研究進(jìn)展［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2009，32(4):295-297.

［10］Porras MC，Martinez RH，Mones JC，et al.Fatal Aspergillus myocarditis following short-term corticosteroid therapy for chronic obstructive pulmonary disease［J］.Scand J Infect Dis，2002，34(3):224-227.

［11］Landbo C，Prescott E，Lange P，et al.Prognostic value of nutritional status in chronic obstructive pulmonary disease［J］.Am J Respir Crit Care Med，1999，160(6):1856-1861.

［12］Balloy V，Huerre M，Latgé JP，et al.Differences in patterns of infection and inflammation for corticosteroid treatment and chemotherapy in experimental invasive pulmonary aspergillosis［J］.Infect Immun，2005，73(1):494-503.

［13］Chamilos G，Luna M，Lewis RE，et al.Invasive fungal infections in patients with hematologic malignancies in a tertiary care cancer center:an autopsy study over a 15-year period(1989-2003)［J］.Haematologica，2006，91(7):986-989.

［14］Ader F，Bienvenu AL，Rammaert B，et al.Management of invasive aspergillosis in patients with COPD:rational use of voriconazole［J］.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2009，4(2):279-287.

［15］林英翔，張鴻，賀航詠，等.慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并侵襲性肺曲霉病的臨床分析［J］.國(guó)際呼吸雜志，2009，29(9):515-518.

［16］Meersseman W，Lagrou K，Maertens J，et al.Galactomannan in bronchoalveolar lavage fluid:a tool for diagnosing aspergillosis in intensive care unit patients［J］.Am J Respir Crit Care Med，2008，177(1):27-34.

［17］Meersseman W，Vandecasteele SJ，Wilmer A，et al.Invasive aspergillosis in critically ill patients without malignancy［J］.Am J Respir Crit Care Med，2004，170(6):621-625.

［18］Bouza E，Guinea J，Pelaez T，et al.Workload due toAspergillus fumigatusand significance of the organism in the microbiology laboratory of a general hospital［J］.J Clin Microbiol，2005，43(5):2075-2079.

［19］Walsh TJ，Anaissie EJ，Denning DW，et al.Treatment of aspergillosis:clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America［J］.Clin Infect Dis，2008，46(3):327-360.

［20］中國(guó)內(nèi)科雜志編輯委員會(huì).侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則［J］.中華內(nèi)科雜志，2006，45(8):697.

［21］賀航詠，詹慶元.慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并侵襲性曲霉病的研究進(jìn)展［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2009，32(6):463-466.