巴頓 等

胰島移植臨床預后的改善：1999～2010

巴頓 等

目的 描述1999至2010年在合作胰島移植登記處（CITR）的伴有嚴重低血糖的1型糖尿病患者接受胰島移植的主要療效和安全性結果的趨勢。研究設計與方法 CITR總共有677例胰島單獨移植或腎移植后胰島移植的1型糖尿病患者用來分析五個主要的治療結果和整體安全性，每年隨訪一次至移植后5年，以確定任何早期（1999-2002年）、中期（2003-2006年）或更近期（2007-2010年）的差異。結果 胰島移植3年后，不依賴胰島素的比例分別提高到早期（1999-2002年，n=214）27%，中期（2003-2006年中，n=255）的37%和更近期（2007-2010年，n=208）44%（P=0.006 各時期間年份比較；P=0.01，單獨時期中年份比較）。提示胰島移植功能的C-肽≥0.3ng/mL一直保留到更近期（P＜0.001）。移植治療在糖化血紅蛋白減少和嚴重低血糖問題解決上表現(xiàn)出持久的長期效應。更近期的空腹血糖穩(wěn)定性也呈現(xiàn)出改善。不良事件發(fā)生率也有輕度減少。胰島再輸注率更低：48%/年（2007-2010年）vs. 60%～65%/年（1999-2006年）（P＜0.01）。曾經達到過不依賴胰島素程度的患者的胰島移植功能持續(xù)時間更長（P＜0.001）。結論 由此得出CITR 2007-2010年間接受胰島移植者的主要效應和安全性比在1999年至2006年的那些患者均得到改善，且伴隨更少的胰島再輸注損傷和副反應。

介紹

同種異體胰島移植為復雜的反復嚴重低血糖和/或顯著的血糖不穩(wěn)定的1型糖尿病患者β細胞替代提供了一種微創(chuàng)治療方法。在1999年之前，只有不到10%的胰島移植受者實現(xiàn)不依賴胰島素。2000年，Edmonton胰島移植方案在連續(xù)七例接受一個以上供體胰島的受者中，達到了無需類固醇激素免疫抑制療法而獲得不依賴胰島素的結果。在這個概念被證明成功后，胰島移植方案在北美和其他地區(qū)的應用范圍擴大。雖然資源很有限，但仍然無法阻止臨床I /II期試驗以達到規(guī)范流程、實現(xiàn)成功、穩(wěn)定結果的目的，這些中心提供了胰島移植和免疫抑制進一步優(yōu)化的策略。

即使存在胰島素依賴，只要殘留胰島移植功能得以維持（以C肽分泌的恢復來衡量），胰島移植就可以保護1型糖尿病受者免受嚴重低血糖發(fā)作的折磨。盡管基本原理令人興奮，但是臨床上胰島移植治療1型糖尿病的預后差異很大，療效持續(xù)性也難以預測，而且經常需要多個供體，同時不得不去平衡一種疾病負擔（嚴重低血糖）與另一種負擔（長期免疫抑制）。在美國以外的一些國家，胰島移植在過去的十年中已被指定和資助作為非實驗性治療，在嚴重低血糖和免疫抑制的風險之間的權衡中合理的精心挑選患者。胰島移植在美國仍然處于實驗階段，并等待正在進行的III期臨床試驗結果證明生物學許可和過渡到標準治療。

研究者建立CITR，通過美國、加拿大、歐洲和澳大利亞青少年糖尿病研究基金會 (JDRF)支持的一些中心的數據監(jiān)測胰島移植進展和安全性。CITR代表過去十年中最完整的胰島移植的信息。本次調查的目的是描述胰島移植的主要成果和安全性的趨勢，根據首次胰島輸注的年份定義的隊列（早期：1999-2002；中期：2003-2006；或更近期：2007-2010）。分析包括截至2010年12月31日的異體胰島單獨移植和腎移植后胰島移植（IAK）的數據，更新至2012年1月4日。

研究設計和方法

患者

CITR是一項綜合性的胰島移植登記項目，包含自1999年以來，國家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所（NIDDK）資助的北美中心和JDRF資助的歐洲和澳大利亞中心共計27個，包括81%的異體胰島移植無對照的I / II期臨床試驗或標準治療?；颊吆头椒ㄔ谝酝彤斍暗腃ITR年度報告進行了全面介紹，這是公開的。簡單地說，異體胰島移植受者通常是年齡在18歲至65歲之間。1型糖尿病病史＞5年，＞95%的患者檢測不到空腹C-肽（＜0.3ng/ mL）和糖尿病難以控制，包括未察覺低血糖、嚴重低血糖和/或顯著血糖不穩(wěn)，特點是血糖水平的大幅波動，往往糖化血紅蛋白水平持續(xù)升高（＞8%）。該報告沒有包括全胰切除術后的胰島移植病例。

登記處收集胰腺捐贈者、胰島處理和測試、免疫抑制和藥物治療、嚴重低血糖事件、HbA1c、空腹血糖和C肽水平、每日胰島素劑量、至關重要的生命狀態(tài)、胰島移植物功能障礙和損失，以及按照臨床胰島移植協(xié)會（CIT）不良事件分級的術語標準報告的以3，4，5級分類的不良事件和嚴重不良事件的信息。胰島受者參加CIT協(xié)議，同意其數據和信息登記在CITR。

CIT協(xié)議包括一系列的II期和III期臨床試驗，目的是測試目前的免疫策略和管理方法，并尋求在美國開展臨床胰島移植的許可。CIT數據由愛荷華州立大學臨床試驗和數據管理中心的 William Clarke博士協(xié)調管理，通過共同的贊助商——美國NIDDK在合作協(xié)議下提供給CITR。CITR數據都經過嚴格監(jiān)控的數據協(xié)調中心——馬里蘭州羅克維爾市EMMES公司，以符合美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）第21號聯(lián)邦法規(guī)要求。網站在注冊表中，需要當地的研究倫理委員會的批準，嚴格保證病人的機密信息，胰島供受者簽署知情同意書。CITR出版物和報告委員會批準該研究。

在輸注前和每次安排的后續(xù)隨訪，5個共同主要終點通過實驗室測量或臨床評價來評估：基礎C-肽（進一步劃分為≥0.3和＜0.3ng/mL），包括報告完全的移植物無功能（定義始終檢測不到空腹C肽與本地檢測刺激C肽＜0.3ng/mL，以后也無法恢復到≥0.3ng/mL或再灌注，也表示為“無功能”）；不依賴外源性胰島素≥連續(xù)14天；糖化血紅蛋白（進一步劃分為6.5%和/或下降兩個百分點或更多）；空腹血糖（進一步劃分為60-140，＜60，和＞140mg/dL）；以及沒有嚴重的低血糖發(fā)作（需要他人協(xié)助）。每次輸注預定的時間為移植前，移植后7天，1個月，6個月，及此后每年，在以后的每次輸注時再按此程序執(zhí)行。每個受者從最后的一個或多個注入后的年度時點結果用于本分析中。除了完全移植失敗，雖然相對長時間的穩(wěn)定狀態(tài)，上述結果都可以發(fā)生，復發(fā)，然后再次出現(xiàn)在隨訪期間。因此，他們患病率（百分比）在最后輸注的隨訪中進行分析。完全的移植失敗定義為不能再恢復，因此，這一結果通過故障時間技術進行分析。當直接的數據丟失，但已知移植功能此前已丟失，無法恢復，胰島素獨立性設置為依賴，以及C-肽設置為0。否則，丟失的數據在計算和建模中忽略（即視為隨機失蹤）。

對于同一天接受兩到三個不同的供者的胰島輸注，捐助者、獲取、加工和隔離特征在多個捐助者中進行總結（例如，捐贈者平均年齡，總的輸入胰島當量等）。每個受者在發(fā)生超過兩次到六次輸注事件后信息將再次總結。植入的胰島通過在準備中總胰島計數的百分比來表達。免疫抑制劑在每次給予時記錄。每個受者按照表1所示分為誘導和維持的組合分類。所有可用的受者，供者，胰島和免疫抑制變量作為主要結果可能的預測因子用于多變量分析。

每個受者重復測量的廣義估計方程被用來評估的不同時代的效應（1999-2003年,2003-2006年,2007-2010），第一次輸注后隨訪時間，和其他變量關于各主要終點理想結果發(fā)生率。所有可用的受者、供者、胰島和醫(yī)療管理因素的多變量分析也用于觀察對各個時代觀察到的變化存在影響的病人選擇和管理辦法是否發(fā)生改變。

表1 受體、供體、胰島和免疫抑制數據

表1 受體、供體、胰島和免疫抑制數據(續(xù))

表1 受體、供體、胰島和免疫抑制數據(續(xù))

表1 受體、供體、胰島和免疫抑制數據(續(xù))

臨床報告的不良事件（CRAEs）發(fā)生和結果，分為可能性不大，可能，或肯定與輸注程序或免疫抑制方案有關的，根據各個時期進行分析。每個受者根據他或她的整個輸注和隨訪期間相關的CRAEs和免疫抑制相關的最壞的結果，進行分類和制表。使用Mantel-Haenszelχ2進行比較。

跨時期的比較顯然不是隨機的，樣本量并不通過實驗確定。在該注冊表數據，名義P值報告沒有預先設定的I型錯誤率。

結果

本分析是基于對677例異體胰島移植的受者同意的CITR報告的數據，在1999-2002年（早期）間214受者，在2003-2006年（中期）的255例，和2007-2010年（最近）208例；423（62%）來自北美，254（38%）來自歐洲和澳大利亞JDRF網站。包括移植胰島單獨移植575（85%）和102（15%）IAK或同時的胰島移植（IAK/SIK）。CIT在2008-2010年登記46（7%）。他們收到1,3751胰島輸注，來自于1502捐助者，其中約10%為2～3個供者在同一天，這里被認為“多供者輸注?！奔s36%的受者只獲得了一次輸注，44%的患者接受了兩次輸注，18%接受三次輸注，1.3%接受四次輸注，一個人接受六次輸注。

在1999年和2010年間，CITR數據代表北美和JDRF歐洲和澳大利亞中心進行的胰島移植的81%。新的胰島移植受者的數量在1999年和2002年之間（圖1）每年翻了一番。2002年至2003年數量有明顯的下降，反映了當時的現(xiàn)有協(xié)議的登記飽和，加上一些中心報告在2-3年內逐漸減弱的胰島素獨立性后對這一方法緩和的熱情。盡管北美各中心進行胰島移植的數目在2005年繼續(xù)增長，但每年的胰島異體移植數量仍低于2002年水平。相比于2005年，由于常用的膠原酶釋放酶Liberase不可再用，在2007年只有不到一半的北美中心進行胰島移植，而且胰島移植總數只有三分之一。伴隨著膠原酶產品可供使用和CIT試驗的開始，胰島移植活動在2008年又出現(xiàn)了一個顯著的回升。

隨著更長的隨訪期數據丟失水平逐漸增加，這包括不可使用的醫(yī)療記錄和仍有待進入注冊表中的數據。對胰島素獨立性缺失的數據的百分比在1年、3年和5年分別為3%、5%和7%，其他主要終點在1-3年為10%至20%。

那些在1999-2002年接受器官移植者，在第一次輸注后1年51%達到胰島素獨立，無論是否再回輸，這一比例在第2年下降到36%，第3年降至27%。與之形成對比的是2007-2010年時期，1年、2年和3年的胰島素獨立分別在66%、55%和44%（P=0.01，圖2A）。在各個時期5年隨訪期胰島素獨立下降率具有統(tǒng)計學差異（P＜0.001）。在三個時期之間下降率的差異（P=0.006）表示下降的幅度平緩，在最近的時期呈現(xiàn)持續(xù)性的顯著改善。胰島移植物功能的持久性，即測量的空腹C肽≥0.3ng/mL，在各時期間顯著改善（P＜0.001，圖2B左）。如果以前獲得胰島素獨立性，移植功能喪失率顯著減少，出現(xiàn)在各個時期的效果（圖2B，右）。幾乎所有的胰島移植受者在胰島移植后的HbA1c和空腹血糖均顯著改善。從早期到中期，復合終點HbA1c＜6.5%，或下降兩個或更多個百分點（P =0.03）的改善，雖然在最近的時期沒有進一步的改進，表現(xiàn)為2-5年成功率50%至60%（圖2C，左）。空腹血糖從早期到中期表現(xiàn)出顯著的改善（P＜0.01，未顯示）。

嚴重低血糖在第一次輸注時是普遍的，在所有時期都＞90%。嚴重低血糖事件的可用數據顯示，無論以前的移植物是否丟失（C-肽＜0.3ng/ mL，沒有恢復），各個時期超過90%的受者可免于嚴重低血糖事件，而且這種關系一直持續(xù)到5年的隨訪（圖2C右）。嚴重低血糖事件的分辨率在各時期的差異，既檢測不出也不重要。如果嚴重低血糖事件的數據丟失，之前的完整的移植物丟失算作是嚴重的低血糖事件——一個極端的假設——與1999-2002年相比，在2003-2006年的2-4年內仍然有改進（P=0.03，未展示）。

當時的C肽與所有其他主要結果呈現(xiàn)強關聯(lián)：C肽水平越高，HbA1c＜6.5%或下降兩個百分點的可能性就越大（P＜0.001，圖2D），嚴重低血糖事件的可能性越低（P＜0.001，圖2D），空腹血糖在60-140ng/mL范圍內（P＜0.001，圖中未示出）的可能性就越大，以及更大的胰島素獨立可能（P＜0.001，圖中未示出）。

一個綜合所有預測的因素的模型——標記患者的年齡和免疫抑制策略（表1）在各時期的轉變——主要解釋了造成各時期間胰島素獨立的差異。T細胞消耗（TCD）藥物聯(lián)合腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑的作用顯示了持久胰島素的獨立被證實：最后一次輸注后3-5年50%～62%接受這種誘導治療的受者獲得胰島素獨立（圖2A，右），相比與那些沒有接受TCD+TNF-α抑制劑的只有34%～43%。

再次輸注是在第一個移植完全失去功能或下降的功能經C肽水平下降證實后進行的。胰島再輸注在12年期間有較大幅度下降：在2007-2010年48%的受者1年內接受再回輸，在1999年至2006年則為60%到65%（P＜0.01）。

圖2

本組1型糖尿病患者在12年期間死亡率低，有重大疾病負擔，穩(wěn)定的事件發(fā)生率（圖3A）。危及生命的事件的發(fā)生率有所下降（P=0.002，圖3B）。1年的任何CRAE的發(fā)生率從1999-2006年的50%～53%，下降至2007-2010年的38%（P＝0.02，圖3C）。腹膜腔出血或膽囊穿孔率從1999-2003年的5.4%下降到2007-2010年的3.1%。慢性腎臟病流行病學協(xié)作（CKD-EPI）計算腎小球濾過率（GFR）在胰島移植后下降（圖3D），但是，在類似組別的1型糖尿病沒有公布的可供比較的隨訪數據。無主要療效或安全性終點與受贈者或捐贈者的性別或種族相關聯(lián)。

結論

在北美，進行臨床胰島移植的中心數量和胰島移植總數在2006-2007年間下降，2008年有明顯的復蘇。下降的原因并不直接是注冊登記引起的，可能反映了用于胰島消化的膠原酶的生產和供應的變化，對于胰島素獨立的長期臨床效果熱情的消減，對單獨胰島移植受者腎功能的免疫抑制效果的關注，對受者的HLA致敏性風險的關注和不穩(wěn)定1型糖尿病最嚴重的患者的參照數據飽和。然而，隨著2008年CIT方案的開始，加上長期效果中更令人鼓舞的趨勢，以及新方案誘導T細胞耗竭，接受新的胰島細胞的數量在近期逐年增加。

圖3

直接證據是提出持久的胰島移植功能對獲得多種臨床獲益作為隨后效應的重要性。陽性C肽與所有的其他主要臨床結果緊密聯(lián)系在一起的。因此，盡管額外的因素也可能有助于其他的好處，可維持陽性的C-肽水平的因素，必然導致其他臨床益處。對這些主要終點發(fā)揮影響的所有因素綜合分析表明，年長者、較低的初始胰島素需要量以及尤其在聯(lián)合TNF-α抑制劑時使用T細胞耗竭劑，與改善的臨床結果顯著相關。這些例數太低而無法準確地估計出霉酚酸替換mTOR抑制劑在維持免疫抑制方面改變的影響，這兩種藥物通常還是在鈣調神經磷酸酶抑制劑（CNI）中聯(lián)合應用。

值得注意的是，CITR數據并沒有實時更新，而是，當網站已加入了12年的生活到注冊表，大部分的數據，包括一些歷史數據，已在近1-3年報告。因此，目前的結果可能會與包括CITR的年度報告在內先前報道的結果有些變化。目前的數據是最全面和1999-2010年間最新的信息。

在本次分析中，隨著隨訪時間增加，丟失的數據水平的不斷提高，造成一定的局限性。此次分析的優(yōu)勢是提供一套最完整的數據和可能性以跟蹤在這12年期間不用類固醇激素的免疫抑制療法的趨勢。將CITR數據按移植時期分層分析顯示一個引人注目的趨勢（P≤0.01），即在最近幾年存在更好的結果，盡管世界各地的胰島移植受者的總人數還是比較低的。有跡象顯示出選擇年齡更大的糖尿病病程更長和C肽缺失的受者來顛覆風險利益比的趨勢。選擇體重較重的供者趨勢可能是由于全球性的肥胖流行，供者重量較高與分離出的胰島當量較高之間顯然存在相關性。這必須權衡來自供者中未診斷的2型糖尿病患者移植胰島細胞的不利影響，因為這個原因，在移植前確認肥胖的供者的糖化血紅蛋白是否在正常范圍內是非常重要的。

在過去，胰島分離后迅速進行移植被認為是最佳的。近年來，傾向于短暫的培養(yǎng)期后進行胰島移植，目前的假設是，培養(yǎng)刪除了不能存活的胰島，減少可導致非特異性炎癥的組織因子表達和移植后的胰島損失。經皮注射技術偶爾產生腹腔出血，早期門靜脈分支靜脈血栓形成，但這些并發(fā)癥的發(fā)生率在當今時代較低。

全胰腺移植是1型糖尿病患者β細胞替代治療經過批準的一種選項，雖然它大多局限于同時接受腎臟移植手術的糖尿病腎病患者，往往不包括老年患者和冠狀動脈疾病患者，因其潛在有顯著的手術風險。因此，胰島移植可能會提供一個補充的選擇給那些不適合或不愿意接受重大手術的潛在風險的患者，所以需要一些療效比較的評估。在2007-2010年，胰島移植物的存活率（C-肽≥0.3ng/ mL）1年為92%和3年為83%（圖2B）優(yōu)于全胰腺移植物的存活率（1年為80%和3年為61%）。在最近的時期，這些移植物存活率轉變?yōu)?年內44%的胰島素絕對獨立（圖2A），觀察到目前為止最高的長期胰島移植的成功率。雖然這仍少于已報道最成功的1型糖尿病的胰腺單獨移植受者隊列中的61%胰島素獨立，這種差異的原因可能是由整個胰腺移植時正常的胰島β細胞團的100%移植與幸存于胰島分離時可變化的胰島β細胞團，從而減少β細胞分泌能力。此外，在整個12年的時間內，這些數據表明，HbA1c減少和空腹血糖穩(wěn)定的長遠收益。

更重要的是，胰島素依賴的胰島移植物的存活定義的C肽＞0.3ng/mL的存在保護免受嚴重低血糖，這種效應甚至在胰島移植物丟失后仍然存在。在各時代間胰島移植物丟失的下降率表明，多變量分析確定的最近的免疫抑制策略，可以更好地保護胰島同種免疫排斥反應和自身免疫性疾病復發(fā)。成功的策略包括已知在高劑量時表現(xiàn)出β細胞毒性的CNIs。但是，一項研究表明現(xiàn)代使用較低的劑量，CNI為基礎的免疫抑制導致在全胰腺移植受者100%正常β細胞分泌能力，提示這些藥物可以使用，甚至對于成功的胰島移植可能是必要的。最后，研究結果表明，當胰島素獨立在先前獲得時，移植功能喪失率顯著降低。這一發(fā)現(xiàn)表明，足夠的胰島β細胞團移植以消除外源性胰島素需求，可以減輕由于增加的β細胞需求而發(fā)生的非免疫性胰島移植物丟失。目前改善胰島移植存活比例的策略預計將導致胰島受者的功能改善。

CITR顯示了一致的趨勢，在2007-2010年接受胰島移植的隊列，相比在1999至2006年那些人，呈現(xiàn)胰島移植主要終點的改善。目前，胰島移植避免許多嚴重低血糖的發(fā)生和以最小侵入性方式使得大量患者不依賴外源性胰島素。在胰島生產、加工、配送和免疫抑制保護方面新興的創(chuàng)新，無疑將推動這一領域的發(fā)展。胰島移植已經從臨床I / II階段發(fā)展到第三階段的評估，從CIT期待已久的結果為胰島分離和免疫抑制的標準化方案提供了療效和安全性信息。

1.文稿：應具前沿性、新穎性、創(chuàng)新性、實用性，主題明確，中心突出，資料可靠，數據準確，文字精煉，層次清楚。

2.作者：文章應由一位作者負責。作者姓名及排序應在投稿時確定，并在文題下按序排列；作者單位名稱及郵政編碼注于首頁左下方。

3.摘要：論著須附中文摘要，能體現(xiàn)出主要結果及數據，300字左右。

4.關鍵詞：文稿需標引2～5個關鍵詞。盡量使用美國國立醫(yī)學圖書館編輯的《Index Medicus》主題詞。

5.醫(yī)學名詞：應用全國科學技術名詞審定委員會審定公布的醫(yī)學名詞，尚未公布者以人民衛(wèi)生出版社編的《英漢醫(yī)學詞匯》為準。中文藥物名稱應用《中國藥品通用名詞》，英文藥物名稱采用國際非專利藥名，不用商品名。

6.圖表：采用三橫線表，表內數據要求同一指標有效位數一致。

7.數字：公歷世紀、年代、年、月、日、時刻均用阿拉伯數字。

10.3969/j.issn.1672-7851.2012.10.010

美國馬里蘭州EMMES公司

（鄧超 編譯中南大學糖尿病中心/中南大學湘雅二醫(yī)院內分泌科）