錢 健， 秦 超， 殷長軍

近年來，腫瘤已成為危害人類健康的主要疾病之一，針對(duì)腫瘤的治療方法也漸趨多樣化和個(gè)體化。隨著當(dāng)代分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和藥物研究的發(fā)展，靶向藥物作為一種新的治療手段已逐漸被人們關(guān)注。相對(duì)于傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物，靶向藥物可以更高效、準(zhǔn)確地作用于腫瘤細(xì)胞，提高藥物的局部保存濃度，延長藥物作用時(shí)間，增強(qiáng)對(duì)腫瘤的殺傷力，減少對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用。基因多態(tài)性則被認(rèn)為與疾病的臨床表現(xiàn)、人群對(duì)疾病的易感性以及人體對(duì)藥物的反應(yīng)性等有著重要的聯(lián)系。近來諸多研究發(fā)現(xiàn)，靶向藥物的療效及毒性也與基因多態(tài)性存在一定的關(guān)系，現(xiàn)就此作一綜述。

1 臨床常見腫瘤靶向藥物的療效及毒性與基因多態(tài)性的關(guān)系

1.1 西妥昔單抗 西妥昔單抗(cetuximab)已被美國FDA批準(zhǔn)用于治療表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)表達(dá)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。作為一種抗EGFR的單克隆抗體，相較于之前的支持療法，西妥昔單抗可使其他治療無效的結(jié)直腸癌患者具有更長的總生存期(overall survival，OS)(風(fēng)險(xiǎn)比 HR=0.77，95%可信區(qū)間 CI:0.64～0.92;P=0.005)和無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)(HR=0.68，95%CI:0.57 ～0.80;P＜0.001)［1］。目前，西妥昔單抗的療效已被報(bào)道與FCGR2A、FCGR3A及 KRAS等基因多態(tài)性相關(guān)。Zhang等［2］發(fā)現(xiàn)，兩種IgG Fcγ受體的基因多態(tài)性，即FCGR2A和FCGR3A可能與轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的預(yù)后及臨床反應(yīng)相關(guān)。攜帶FCGR2A組氨酸(H)等位基因的患者及攜帶FCGR3A苯丙氨酸(F)等位基因的患者，其臨床反應(yīng)率可以得到提高(P=0.003)。其還又發(fā)現(xiàn)攜帶這兩種優(yōu)勢等位基因的患者可以獲得更長的PFS(P值分別為0.037和0.055)。這兩種基因多態(tài)性的組合分析顯示，同時(shí)具有這兩種等位基因的患者可以獲得更長的中位PFS(3.7個(gè)月);而都不具備這兩種基因的患者，其中位PFS僅為1.1個(gè)月(P=0.004)。同時(shí)，他們又發(fā)現(xiàn)攜帶G等位基因的KRAS野生型(KRASwt)患者比攜帶T等位基因的患者具有更高的客觀反應(yīng)率(objective response ratio，ORR)，分別為 42% 和9%(P=0.02)。KRASwt GG或TG型的患者似乎具有更長的OS和中位PFS，分別為10.7及3.9個(gè)月，而 TT 型患者的分別為 6.4 個(gè)月(P=0.33)、1.3個(gè)月(P=0.23)，但差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［3］。在一項(xiàng)西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的研究中，Dahan等［4］指出 EGFR-191C＞A的 CC型患者具有更長的疾病進(jìn)展時(shí)間(time-to-progression，TTP)，P=0.005;而攜帶 G等位基因的 CCND1 A870G患者，其 TTP則比其他基因型更短，P=0.024。另外，他們發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗的皮膚毒性與EGFR內(nèi)含子1多態(tài)性可能具有相關(guān)性，EGFR內(nèi)含子1短CA重復(fù)數(shù)的患者更可能出現(xiàn)皮膚毒性(P=0.058)，但并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最近，Stoehlmacher-Williams等［5］的研究指出EGFR-R497K多態(tài)性與晚期頭頸癌患者的總生存率相關(guān)。西妥昔單抗治療晚期頭頸癌患者時(shí)，至少攜帶一個(gè)K(賴氨酸)等位基因患者的總生存率較其他基因型更短。這些患者的中位生存期為6.7個(gè)月，而野生型純合子 EGFR-497R患者的中位生存期為13.3個(gè)月(P=0.009)。

1.2 吉非替尼 吉非替尼(gefitinib)，商品名易瑞沙，是一種小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑，被用于局限性晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療，總反應(yīng)率為10% ～18%［6］，其副反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮膚毒性(如皮疹、座瘡等)及胃腸道反應(yīng)(腹瀉、惡心、嘔吐等)［7］。目前研究較深入的、與臨床療效及毒性有關(guān)的基因多態(tài)性主要為EGFR多態(tài)性和ABCG2多態(tài)性。EGFR中內(nèi)含子1的CA重復(fù)數(shù)(CA-SSR)、rs2293347(D994D)、-216G/T、-191C/A、R497K 等多態(tài)性以及ABCG2 421C＞A多態(tài)性均被認(rèn)為與人體對(duì)吉非替尼的反應(yīng)及預(yù)后有關(guān)［8］。Ma等［9］的研究發(fā)現(xiàn)，EGFR內(nèi)含子1的短CA重復(fù)數(shù)［≤16(CA)n］的患者和rs2293347 GG型的患者具有更高的反應(yīng)性(P＜0.001)，后者還可以延長患者的PFS(P=0.002);但他們并未發(fā)現(xiàn)CA重復(fù)數(shù)與PFS和OS有關(guān)。然而，Liu等［10］卻發(fā)現(xiàn)短CA重復(fù)數(shù)基因多態(tài)性可以延長非小細(xì)胞癌患者的PFS(P=0.03)。另外，EGFR-191C/A(P ＜0.001)、-216 G/T(P ＜0.01)和R497K(P=0.02)被指出可能與2級(jí)(國家癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn))以上腹瀉相關(guān)。EGFR-191 A/A型和C/A型、-216 G/G型、R497K A/A型更容易出現(xiàn)腹瀉反應(yīng)［11］。

1.3 厄洛替尼 厄洛替尼(erlotinib)是較早被FDA批準(zhǔn)的靶向藥物之一，是一種EGFR酪氨酸激酶抑制劑，已被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性或晚期非小細(xì)胞肺癌，厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱則用于治療轉(zhuǎn)移性或晚期胰腺癌［12］。在治療非小細(xì)胞肺癌的一個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，Shepherd等［13］發(fā)現(xiàn)厄洛替尼能夠有效提高患者的生存期，厄洛替尼組患者的PFS和OS分別為2.2個(gè)月和6.7個(gè)月，而安慰劑組則分別為1.8個(gè)月(HR=0.61;P ＜0.001)和 4.7 個(gè)月(HR=0.70;P ＜0.001)。Tzeng 等［14］的研究認(rèn)為，在厄洛替尼治療胰腺癌時(shí)，EGFR內(nèi)含子1短CA重復(fù)數(shù)(＜36)的患者比長重復(fù)數(shù)(≥36)的患者預(yù)后更差，中位生存期分別為13.7個(gè)月和30.6個(gè)月(P=0.002)。在治療肺癌、頭頸部癌及卵巢癌時(shí)，厄洛替尼的主要不良反應(yīng)為皮疹與腹瀉，這些不良反應(yīng)顯示出明顯的個(gè)體差異及基因多態(tài)性［15］。Rudin等［16］發(fā)現(xiàn)ABCG216 702 G/A多態(tài)性與皮膚毒性有關(guān)。在出現(xiàn)皮膚毒性的患者中，G/G型比G/T或T/T型更有可能出現(xiàn)2級(jí)以上皮疹(P=0.027)。-216G/T和-191C/A這兩個(gè)EGFR啟動(dòng)子的多態(tài)性則被認(rèn)為與2級(jí)以上腹瀉相關(guān)。-216G/T中攜帶有G等位基因(P=0.009)與-191C/A中攜帶有C等位基因(P=0.008)的患者更可能發(fā)生嚴(yán)重腹瀉。在Liu等［17］的最新研究中也指出，EGFR 216 TT型的患者更可能出現(xiàn)皮膚毒性(OR=8.8;P=0.04)。

1.4 舒尼替尼 舒尼替尼(sunitinib)是一種口服酪氨酸酶抑制劑，目前較廣泛地用于治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌(mRCC)，其主要作用靶點(diǎn)為 VEGFR及PDGFR等。在一個(gè)Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與目前治療mRCC的一線用藥干擾素-α(INF-α)相比，舒尼替尼能夠有效提高患者的PFS(INF-α療法為5個(gè)月，舒尼替尼療法為11 個(gè)月，P ＜0.001)［18］。van der Veldt等［19］的研究發(fā)現(xiàn)，CYP3A5、NR1I3、ABCB1這三個(gè)基因多態(tài)性有可能成為PFS的預(yù)測因子。缺失CAT拷貝的NR1I3單體型(P=0.021)、具有TCG拷貝序列的ABCB1單體型 (P=0.072)、攜帶A等位基因的CYP3A5 6986A/G(P=0.017)均被認(rèn)為與延長患者的PFS有關(guān)。Garcia-Donas等［20］也對(duì)與舒尼替尼療效和毒性有關(guān)的多態(tài)性進(jìn)行了篩選，他們也發(fā)現(xiàn)了三個(gè)相關(guān)的基因多態(tài)性。其中，VEGFR3的兩個(gè)錯(cuò)義多態(tài)性，即 rs307826(P=0.007 9)和 rs307821(P=0.014)，會(huì)縮短患者的PFS。另一個(gè)基因多態(tài)性CYP3A5(rs776746)，則被發(fā)現(xiàn)與舒尼替尼的毒性有關(guān)(P=0.022)，他們認(rèn)為該基因的編碼產(chǎn)物可以增加人體對(duì)舒尼替尼的代謝，而代謝產(chǎn)物具有毒性，其積累后會(huì)增加藥物對(duì)人體的毒副作用。舒尼替尼的毒副作用主要為高血壓、手足綜合征、白血球減少癥和黏膜炎等，與這些毒副作用相關(guān)的基因多態(tài)性有 CYP1A1、FLT3、NR1I3、VEGFR2、ABCG2和ABCG1等。攜帶T等位基因的 VEGFR2 1191C/T患者(HR=2.39;P=0.046)以及 ABCG2(-15622C/T，1143C/T)TT 拷貝序列(HR=2.63;P=0.016)的單體型患者會(huì)增加出現(xiàn)2級(jí)以上毒副作用的概率。攜帶有G等位基因的CYP1A1 2455A/G或T等位基因的FLT3738T/C患者以及缺少CAG的NR1I3單體型患者會(huì)增加白血球減少癥的罹患風(fēng)險(xiǎn)。而黏膜炎發(fā)生率的增加與CYP12455A/G的G等位基因有關(guān)(HR=4.03;P=0.021)，口足綜合征的發(fā)生則與 ABCB1(3435C/T，1236C/T，2677G/T)單體型的TTT拷貝序列相關(guān)(HR=2.56;P=0.035)［21］。最近，在Kim等［22］的研究發(fā)現(xiàn)，VEGF-634單核苷酸多態(tài)性(SNP)與高血壓的發(fā)生和持續(xù)有關(guān)(P=0.03)，GG型患者比CC型更可能出現(xiàn)高血壓癥狀(HR=13.62，95%CI:3.71 ～50.04)。VEGF SNP 936 和VEGFR SNP 889的聯(lián)合作用可能與OS有關(guān)(P=0.03)，936 CC型和889 GG型的患者預(yù)后更差，死亡風(fēng)險(xiǎn)比其他基因型高將近3倍(HR=3.18，95%CI:1.12 ～8.99)。

1.5 帕唑帕尼 帕唑帕尼(pazopanib)是一種口服血管生成抑制劑，目前已被多個(gè)國家批準(zhǔn)用于治療晚期腎細(xì)胞癌。在一個(gè)帕唑帕尼治療腎細(xì)胞癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，帕唑帕尼與安慰劑相比能夠顯著提高患者的PFS(前者為9.2個(gè)月，后者為4.2個(gè)月，P＜0.001)［23］。帕唑帕尼的療效已被報(bào)道與 IL8 2767、HIF1A 1790、NR1/2-25385 以及 VEGFA-1498等基因多態(tài)性相關(guān)。Xu等［24］的研究顯示，IL8 2767 TT基因型患者的中位PFS(27周)比AA型患者的(48 周)更短(P=0.009)，HIF1A 1790 GG 型患者與AG型相比則具有更長的中位PFS(P=0.03)和客觀反應(yīng)率(P=0.02)。同時(shí)，NR1I2-25385 TT型與VEGFA-1498 CC型被發(fā)現(xiàn)會(huì)降低患者的客觀反應(yīng)率，而NR1I2-25385 CC型(P=0.03)和VEGFA-1498 TT型患者則具有更高的客觀反應(yīng)率(P=0.02)。同時(shí)也證實(shí)，帕唑帕尼的毒性反應(yīng)Gilbert綜合征與UGT1A1基因多態(tài)性相關(guān)，其TA重復(fù)數(shù)與帕唑帕尼導(dǎo)致的高膽紅素血癥有關(guān)(P＜0.01)。TA6/TA6、TA6/TA7、TA7/TA7基因型患者血膽紅素濃度分別高于正常上限0.31、0.37和0.71倍。38位高膽紅素血癥患者中有32位(84.2%)是TA7純合子或TA7雜合子，TA7純合子患者相對(duì)其他基因型出現(xiàn)膽紅素血癥的風(fēng)險(xiǎn)比為13.1［25］。

2 小結(jié)

綜上所述，基因多態(tài)性對(duì)靶向藥物治療腫瘤可能存在一定的影響，特定基因型的患者在一定程度上可具有更好的藥物反應(yīng)性，獲得更長的PFS和OS，減少靶向藥物對(duì)其的毒性作用，從而獲得更好的預(yù)后。在抗EGFR途徑類藥物中，KRAS、FCGR、EGFR、ABCG等的基因多態(tài)性與藥物的療效或毒性聯(lián) 系 較 密 切，尤 其 是 EGFR-191C/A、-216G/T、-R497K及內(nèi)含子1的CA重復(fù)數(shù)對(duì)多種藥物的療效及毒性都有影響，由此我們有理由認(rèn)為這幾個(gè)基因多態(tài)性有可能成為這些藥物的療效及毒性的預(yù)測因子。而對(duì)于抗VEGFR途徑類藥物，我們看到這類藥物的療效及毒性與 CYP3A5、CYP1A1、NR1I3、NR1I2、ABCB、VEGFR、IL8 或 HIF1A 等有關(guān)，這些基因多態(tài)性均對(duì)藥物起到了一定的影響，所以患者的基因型有可能成為以后靶向藥物療效及毒性的指標(biāo)。因此，我們推測在將來的基礎(chǔ)研究和臨床治療中可能可以通過對(duì)患者基因型的檢測，來預(yù)測患者對(duì)靶向藥物的反應(yīng)及其預(yù)后，以便選擇更適合患者的靶向藥物，減少藥物對(duì)人體的毒副作用，從而讓靶向藥物更好地發(fā)揮抗腫瘤作用。

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