孫永昌

以人群為基礎(chǔ)的研究、肺癌篩查、流行病學(xué)調(diào)查、病例對照研究、以及生物學(xué)機(jī)制研究等都發(fā)現(xiàn)慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)與肺癌之間存在特殊的相關(guān)性。在吸煙人群中，肺功能異常以及CT檢測到肺氣腫是肺癌及其最終預(yù)后的重要危險因素［1-2］。以往的研究報道，COPD患者的肺癌發(fā)生率年平均在0．64/1000(人)至4．2/1000(人)。最近一項設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖鹃L期前瞻性研究進(jìn)一步證實了COPD與肺癌的關(guān)系，并發(fā)現(xiàn)了與肺癌相關(guān)的幾種危險因素。de Torres等［3］對一個COPD隊列中肺癌的發(fā)生率、組織學(xué)類型及其相關(guān)因素進(jìn)行了觀察。該隊列由2507例COPD患者組成，基線檢查沒有發(fā)現(xiàn)肺癌的臨床和放射學(xué)證據(jù)，隨訪時間達(dá)到60個月以上?；€資料記錄了人體測量學(xué)指標(biāo)、吸煙史、肺功能和體軀成分。隨訪中記錄了肺癌診斷的時間和組織類型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在隨訪過程中，總計215例患者罹患肺癌，即發(fā)病密度年平均為16．7/1000(人)。其中124例患者具有病理學(xué)診斷資料，最常見的組織學(xué)類型是鱗狀細(xì)胞癌(44%)，其次是腺癌和小細(xì)胞癌。一個有意思的發(fā)現(xiàn)是氣流阻塞較重的患者肺癌發(fā)生率較低，即肺癌發(fā)病密度(在1000患者中每年的發(fā)病例數(shù))隨著氣流阻塞程度的加重而減低，分別為(數(shù)值，95%可信區(qū)間):GOLD Ⅰ級 19．9，14 ～27．5;GOLDⅡ級 17．1，13．8 ～20．8;GOLD Ⅲ級 16．5，12．8～20．9;GOLD Ⅳ級，9．2，4．5 ～16．4。GOLD Ⅰ級和Ⅱ級、年齡大、低 BMI、肺 CO 彌散量(carbon monoxide diffusion capacity，DLco)＜80%等4個指標(biāo)與肺癌診斷相關(guān)。這項研究的主要發(fā)現(xiàn)是:①證實了門診COPD患者肺癌發(fā)病密度高;②發(fā)現(xiàn)了COPD患者發(fā)生肺癌的幾個相關(guān)因素。對這些因素的認(rèn)識，可有助于指導(dǎo)對肺癌早期發(fā)現(xiàn)措施的制定和疾病治療。例如，肺彌散功能(DLco)減低與肺癌診斷具有獨(dú)立相關(guān)性，在程度較輕的COPD患者中的意義尤其值得關(guān)注。DLco是CT檢測到肺氣腫的最佳生理學(xué)標(biāo)志，而肺氣腫又是肺癌發(fā)生和進(jìn)展的獨(dú)立危險因素。綜合上述結(jié)果和其他研究證據(jù)，可以說明具有輕度和中度氣流阻塞、且具有CT肺氣腫證據(jù)或DLco降低的吸煙者，具有較高的肺癌發(fā)生風(fēng)險，可選擇作為嚴(yán)密監(jiān)測的對象。

COPD患者具有較高的肺癌發(fā)生率，同時肺癌也是COPD的常見死因。反之，在新診斷的肺癌(無論是何種組織類型)患者中，氣流阻塞也很常見。不同的研究都發(fā)現(xiàn)COPD是肺癌患者的常見合并癥，估計高達(dá)40%～70%。在一項研究中COPD被診斷出患肺癌者高達(dá)50%，而在隨機(jī)入選的年齡、性別和吸煙(包年)相匹配的社區(qū)對照人群中僅為8%(n=602，OR值11．6;P＜0．0001)。在診斷肺癌之前就進(jìn)行過肺功能檢測的患者中，新診斷的肺癌患者COPD的患病率是相匹配的吸煙者的6倍［4］。上述發(fā)現(xiàn)均提示COPD和肺癌可能存在共同的發(fā)生機(jī)制。

在de Torres等［3］的研究中，肺癌發(fā)生率在輕中度(GOLDⅠ－Ⅱ級)COPD患者中更高，其原因盡管有可能是生存效應(yīng)，但這并不能解釋全部輕度和重度疾病之間的差別。另一個可能的解釋就是，由于只有少數(shù)吸煙者要么發(fā)生COPD，要么發(fā)生肺癌，兩者很可能對吸煙的效應(yīng)具有共同的易感性。至于是遺傳(基因)易感性、還是表觀遺傳易感性，目前仍不清楚，這應(yīng)該是一個值得特別關(guān)注的研究方向。最近的全基因組相關(guān)性研究(genome-wide association study，GWAS)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了在氣道上皮細(xì)胞表達(dá)的某些共同的基因多態(tài)性，包括hedgehog交互作用蛋白、ADAM19、FAM13A以及膽堿能煙堿受體位點(diǎn)CHRNA等［5］。

慢性炎癥和氧化應(yīng)激增強(qiáng)是COPD的重要發(fā)病機(jī)制，即使在輕度COPD也存在持續(xù)增強(qiáng)的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，這有可能是發(fā)生肺癌的主要驅(qū)動機(jī)制之一。在美國進(jìn)行的一項大型前瞻性研究觀察發(fā)現(xiàn)，在非吸煙的COPD患者中，肺癌發(fā)生率也明顯升高，這間接提示了COPD患者所共有的慢性炎癥和氧化應(yīng)激增強(qiáng)在肺癌發(fā)生中的重要性［6］。Turner等［6］在這項研究中前瞻性地觀察了448 600例從來不吸煙的、基線檢查無癌癥證據(jù)，自我主訴并經(jīng)醫(yī)生診斷的慢性支氣管炎和肺氣腫患者與肺癌病死率的關(guān)系。經(jīng)20年的隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肺癌病死率與肺氣腫 (HR，1．66;95%CI，1．06，2．59) 以及肺氣腫合并慢性支氣管炎(HR，2．44;95%CI，1．22，4．90) 顯著相關(guān)(不分性別)。研究結(jié)果進(jìn)一步證實了肺癌風(fēng)險增加與非惡性肺部疾病特別是與肺氣腫相關(guān)，即使在終生不吸煙者亦不例外。另外，停止吸煙看來似乎也未顯著降低肺癌的風(fēng)險，這與肺部炎癥持續(xù)存在的事實是一致的。一個多世紀(jì)之前病理學(xué)之父魏爾嘯(Virchow)就曾提出了“癌癥發(fā)生在有慢性炎癥的地方”這樣的理論。COPD患者肺部的慢性炎癥也許就是肺癌發(fā)生的“土壤”。

目前，將COPD與癌癥發(fā)生相聯(lián)系的細(xì)胞和分子機(jī)制有多種。COPD的慢性炎癥通過增強(qiáng)生長因子，活化及表皮生長因子(epidermal growth-factor，EGF)的表達(dá)而促進(jìn)腫瘤發(fā)生。研究證明COPD慢性炎癥涉及轉(zhuǎn)錄因子例如NF-κB的活化，而NF-κB活化已被證實參與腫瘤生長。轉(zhuǎn)錄因子STAT3不但在COPD肺組織中活化，在肺腺癌中也有表達(dá)，提示其可能參與兩者的發(fā)病。COPD氣道上皮細(xì)胞產(chǎn)生的TGF-β和基質(zhì)金屬蛋白酶可能通過促進(jìn)上皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致呼吸道上皮的惡性改變。最近有研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者細(xì)支氣管上皮細(xì)胞內(nèi)存在雙鏈DNA修復(fù)機(jī)制被破壞，即Ku86核表達(dá)降低，提示氧化物誘導(dǎo)的DNA損傷很可能會導(dǎo)致突變和癌生成［7］。氧化應(yīng)激是發(fā)生COPD和肺癌的共同危險因子。在COPD時轉(zhuǎn)錄因子Nrf2活化減低，會降低內(nèi)源性抗氧化物的表達(dá)，從而增強(qiáng)氧化應(yīng)激。這種反應(yīng)有可能是組蛋白去乙?；?2活性降低的結(jié)果，而后者也與糖皮質(zhì)激素抵抗和放大的炎癥反應(yīng)有關(guān)聯(lián)。Nrf2活性降低可能會減少參與香煙煙霧成分去毒性的關(guān)鍵基因的表達(dá)，致使這些成分更具致癌性，而且還可能促進(jìn)肺癌的轉(zhuǎn)移。

就COPD與肺癌的關(guān)聯(lián)進(jìn)行廣泛與深入研究具有重要的臨床意義。首先，任何程度的COPD，特別是當(dāng)存在氣體彌散減低的情況下，會大大增加發(fā)生肺癌的風(fēng)險，這可能是進(jìn)行HRCT篩查的指證。更重要的是這方面的研究可能會進(jìn)一步推動發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)，達(dá)到既可以治療COPD的炎癥，又可以預(yù)防肺癌的發(fā)生或進(jìn)展的目的。肺癌特別是鱗狀細(xì)胞癌的治療，一直沒有取得突破性進(jìn)展，因此迫切需要研發(fā)針對高危人群的預(yù)防療法。如果炎癥是肺癌發(fā)病環(huán)節(jié)中關(guān)鍵的放大機(jī)制，那么，抗炎治療應(yīng)該既可以治療COPD，同時又可減少肺癌的發(fā)生。但到目前為止還沒有確切有效的COPD抗炎藥物。Nrf2活化物在COPD中具有減輕炎癥、逆轉(zhuǎn)糖皮質(zhì)激素抵抗的潛力，而且還可能具有預(yù)防癌癥發(fā)生和播散的功效［8］。他汀類藥物通過對細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的多向性效應(yīng)，可能會對COPD產(chǎn)生有益的作用，同時也被證實在體外能夠抑制幾種肺癌細(xì)胞系的增殖。文獻(xiàn)報道對美國的一項大型臨床數(shù)據(jù)庫進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)使用他汀類藥物可降低肺癌發(fā)生率高達(dá)50%［9］。

COPD的合并癥包括心血管疾病、骨質(zhì)疏松、焦慮和抑郁、肺癌、感染、代謝綜合征和糖尿病等［10］。其中，心血管疾病是COPD患者死亡的主要原因之一，而肺癌是輕度COPD最常見的致死病因。積極防治肺癌對于改善COPD患者病情和預(yù)后是一項重要措施，而深入研究吸煙者發(fā)生COPD和肺癌可能的共同機(jī)制，對于充分認(rèn)識、直至有效防治這兩種威脅人類健康的重大肺部疾病，必將起到關(guān)鍵的推動作用［11］。

1 de Torres JP，Bastarrika G，Wisnivesky JP，et al．Assessing the relationship between lung cancer risk and emphysema detected on lowdose CT of the chest［J］．Chest，2007，132(6):1932-1938．

2 Wilson DO，Weissfeld JL，Balkan A，et al．Association of radiographic emphysema and airflow obstruction with lung cancer［J］．Am J Respir Crit Care Med，2008，178(7):738-744．

3 de Torres JP，Marin JM，Casanova C，et al．Lung cancer in patients with chronic obstructive pulmonary disease．Incidence and predicting factors［J］．Am J Respir Crit Care Med，2011，184(8):913-919．

4 Young RP，Hopkins RJ，Christmas T，et al．COPD prevalence is increased in lung cancer，independent of age，sex and smoking history［J］．Eur Respir J，2009，34(2):380-386．

5 Young RP，Hopkins RJ．COPD and lung cancer linked at a molecular genetic level［J］．Chest，2011，140(1):266-267．

6 Turner MC，Chen Y，Krewski D，et al．Chronic obstructive pulmonary disease is associated with lung cancer mortality in a prospective study of never smokers［J］．Am J Respir Crit Care Med，2007，176(3):285-290．

7 Caramori G，Adcock IM，Casolari P，et al．Unbalanced oxidant-induced DNA damage and repair in COPD:a link towards lung cancer［J］．Thorax，2011，66(6):521-527．

8 Cho HY，Kleeberger SR．Nrf2 protects against airway disorders［J］．Toxicol Appl Pharmacol，2010，244(1):43-56．

9 Khurana V，Bejjanki HR，Caldito G，et al．Statins reduce the risk of lung cancer in humans:a large case-control study of US veterans［J］．Chest，2007，131(5):1282-1288．

10 白 澎，孫永昌．慢性阻塞性肺疾病合并癥研究進(jìn)展［J］．國際呼吸雜志，2011，31(9):700-703．

11 錢桂生．為提高我國呼吸系統(tǒng)疾病的診治水平而努力［J/CD］．中華肺部疾病雜志:電子版，2012，5(1):1-3．