樸 瑛 樸龍根 玄香蘭

（延邊第二人民醫(yī)院呼吸內科，吉林 延邊 133000）

結節(jié)病是一種病因不明、多器官受累的肉芽腫性疾病。任何器官均可受累，但以肺臟和胸內淋巴結受累最常見，約86%～92%[1]。缺乏典型臨床癥狀及實驗室檢查易造成誤診。本文主要參閱了近15年的相關文獻，對結節(jié)病病因、臨床特征及治療作一綜述。

1 流行病學

結節(jié)病呈世界性分布，多見于40歲以下的成人，20～29歲為高發(fā)年齡段，其次為50歲以上的婦女[2]。發(fā)病率以女性較高[2]；總結多項研究發(fā)現，結節(jié)病發(fā)病有四個特點：①時間聚集性；②空間聚集性；③職業(yè)聚集性；④家族聚集性。

2 病因及發(fā)病機制

2.1 環(huán)境因素

ACCESS研究[3]顯示，木屑、金屬粉塵、硅、滑石粉等與結節(jié)病并不相關，故現認為非感染性環(huán)境因素導致結節(jié)病發(fā)病的可能性較小?，F與結節(jié)病關聯較大的微生物有分枝桿菌、丙酸桿菌、伯氏疏螺旋體、立克次體、衣原體、病毒等[2]。尤其是結核桿菌與結節(jié)病關系的研究很多，如Grosser等[4]發(fā)現結核分枝桿菌DNA 的檢出與否對結節(jié)病的臨床過程有影響，從而推測結節(jié)病可能與結核菌有關；Fite等[5]發(fā)現，與正常對照組相比，結節(jié)病活檢組織中結核菌的DNA檢出率明顯增高，另有研究結果顯示二者間關系不大，Milman等[6]曾將結節(jié)病患者的淋巴結組織進行了12個月的長期培養(yǎng)，無1例能培養(yǎng)出分枝桿菌，并對其支氣管沖洗液進行常規(guī)培養(yǎng) PCR檢測、直接鏡檢，結果均為陰性。Ikonomopoulos等[7]用結節(jié)病患者的支氣管肺泡灌洗液（brochoalveolar lavage fluid，BALF）對15只家兔進行氣管內接種，其中13只發(fā)生了類似結節(jié)病的非干酪性肉芽腫性大葉性肺炎，而對照組則無此病理改變，對其病理組織進行培養(yǎng)或涂片尋找分枝桿菌或用PCR法檢測結核及鳥分枝桿菌，結果均為陰性。故分枝桿菌是不是結節(jié)病的病因，仍在研究中。近來，Ichiyasu等[8]報道痤瘡丙酸桿菌能誘使兔和嚙齒類動物高表達單核細胞趨化因子（monocytechemoattractant protein，MCP）-1，而MCP-1是肉芽腫形成中的主要細胞因子。在對日本及歐洲3個國家108例結節(jié)病患者淋巴結痤瘡丙酸桿菌DNA檢測中發(fā)現[9]，結節(jié)病患者及對照組淋巴結中，均存在痤瘡丙酸桿菌DNA，而在結節(jié)病患者中，數量更多些，提示結節(jié)病的發(fā)生可能與痤瘡丙酸桿菌的復制有某種關系。在結節(jié)病的病因中，除上述兩類細菌受到高度懷疑外，伯氏疏螺旋體、 肺炎衣原體、立克次體 、病毒等亦受到不同程度的關注

2.2 遺傳因素

遺傳因素在結節(jié)病的發(fā)病機制中可能起了部分作用，人類白細胞抗原（humanleucocyte antigen，HLA）與結節(jié)病的易感性有一定的關系。研究較多的是T 細胞受體（T cellreceptor，TCR），免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig），血管緊張素轉換酶（angiotensin convertingenzyme，ACE），及一些細胞因子如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α，白細胞介素（interleukin，IL）-1，CC 趨化因子受體（CC-chemokine receptor，CCR）等基因多態(tài)性與結節(jié)病的關系[10]。

2.3 免疫因素

結節(jié)病是一種多系統的肉芽腫性疾病。結節(jié)病形成的第一步是抗原接觸，處理和遞呈。此后的炎癥反應是抗原遞呈和IL-1導致，T淋巴細胞致敏和活化，并通過這些淋巴細胞的增生和釋放淋巴因子使免疫反應放大。持久的抗原刺激為結節(jié)病肉芽腫形成所必需。在活化的T輔助細胞和其他炎癥細胞的作用下，淋巴細胞和單核細胞募集到病變部位，由單核細胞分化成的巨噬細胞，上皮樣細胞和多核細胞等炎癥細胞在細胞間黏附分子等因素的作用下形成肉芽腫。結節(jié)病是在一定的遺傳、環(huán)境因素下的一系列異常的免疫反應。

3 臨床表現

結節(jié)病的臨床表現因病程、部位和受累器官程度以及肉芽腫形成過程中的活動性不同而不同。90%以上的病例累及肺和胸內淋巴結，約50%的病例無癥狀，只是于胸部X線檢查時發(fā)現。早期結節(jié)病的特點是臨床癥狀較輕而胸部X線異常明顯，后期主要是肺纖維化導致氣短。早期常有干咳，可有發(fā)熱、疲乏、不適、體重減輕，晚期可出現氣短，部分患者有少量濕啰音或捻發(fā)音。如結節(jié)病累及其他器官，可發(fā)生相應的癥狀和體征。皮膚的常見表現為結節(jié)性紅斑（多見于面頰部，肩部或四肢）凍瘡樣狼瘡、麻疹、丘疹等。眼部受累者可有虹膜睫狀體炎，急性色素層炎，角膜化膿炎等，也可累及外周淋巴結，肝、脾、骨關節(jié)、肌肉、心臟、神經中樞等，可出現相應癥狀體征。

4 實驗室和其他檢查

4.1 實驗室檢查

實驗室檢查包括血常規(guī)、血沉、血清血管緊張素Ⅰ轉換酶、血鈣、尿鈣和免疫球蛋白等測定，持續(xù)高尿鈣可以導致腎結石、腎功能不全。當病變累及骨格和肝臟時堿性磷酸酶可能升高。其中SACE是一項較有價值的參考指標，目前認為SACE反映的并非單純肺部病變情況，而是全身其他種類的肉芽腫性疾病，故SACE正常并不能排除結節(jié)病的診斷。其他實驗室檢查對診斷本病意義不大，但是對已確診的結節(jié)病，血沉增快、免疫球蛋白增高可以判斷疾病的活動性。

4.2 影像學

①胸部X線檢查：肺門、支氣管旁、縱隔淋巴結腫大和肺部浸潤影是主要表現。典型的改變的雙側對稱性肺門淋巴結腫大，呈土豆狀，邊界清楚，密度均勻。肺部病變多均為雙側彌漫性網狀、網結節(jié)狀、小結節(jié)狀或片狀陰影，后期可發(fā)展成肺間質纖維化或蜂窩肺。根據X線胸片對結節(jié)病分Ⅴ期，以Ⅱ期和Ⅲ期為常見。 肺部X線檢查陰性，肺部清晰。兩側肺門和（或）縱隔淋巴結腫大，常伴有支氣管旁淋巴結腫大，肺內無異常。肺門淋巴結腫大，伴肺彌漫陰影。僅見肺部浸潤影，而無肺門淋巴結腫大。肺間質纖維化，肺大泡和肺囊腫的改變[11]。以上分期是相對的，也不一定按照順序發(fā)生，3期不一定從2期發(fā)展而來。②胸部CT及HRCT：常規(guī)胸部X線檢查對結節(jié)病的發(fā)現起重要作用，但其敏感性較低，診斷的正確率只有50%。近年來，胸部CT及HRCT應用于臨床，其中胸部常規(guī)CT顯示小結節(jié)樣病變及氣管周圍或血管周圍間質性浸潤的發(fā)現較好，而HRCT對細支氣管和間質纖維化的診斷率較高，因此，胸部X線檢查、常規(guī)CT掃描及HRCT的聯合應用，對進一步提高肺內結節(jié)病診斷的正確率有一定的價值。但結節(jié)病HRCT表現差異較大且不典型，可表現為廣泛分布的邊緣不整的小結節(jié)影，沿支氣管血管束分布，支氣管壁增厚，形成特征性的“串珠樣”改變；小結節(jié)影也可聚集在小葉間隔，在肺周邊和葉間裂附近胸膜下分布。另外，可見規(guī)則或不規(guī)則線狀影，肺容積減少。晚期嚴重肺纖維化時，則表現為肺門周圍分布的致密陰影，結構扭曲，常出現收縮性囊狀支氣管擴張。結節(jié)病HRCT也常見縱隔淋巴結腫大，伴局灶性鈣化。

4.3 支氣管鏡檢查

支氣管鏡下可見多個結節(jié)，BALF（肺泡灌洗液）中CD4/CD8比值增高是結節(jié)病的特征性表現。肺外結節(jié)病的患者血漿中CD3細胞明顯高于正常，甚至可以高于15%，但又顯著低于胸部X線顯著異常的結節(jié)病患者，說明肺外結節(jié)病患者可發(fā)現漸進性的T淋巴細胞肺炎和肉芽腫，所以對肺部X線正常的肺外結節(jié)病患者也需要長期隨訪，直至疾病穩(wěn)定為止。確診的結節(jié)病患者BALF中的淋巴細胞計數增加是病變有無活動的標志，也是是否應用計數的依據之一，因此，BALF檢查在結節(jié)病的臨床診治中對判斷活動性和指導治療上均起較為重要的作用。

4.4 肺功能檢查

早期無變化，隨病情發(fā)展可出現肺彈性減退，限制性通氣功能障礙（肺活量、肺總量下降）和彌散功能障礙。喉、氣管、支氣管受累或肺囊性纖維化時可引起阻塞性通氣功能障礙，從而產生混合性通氣功能障礙。

4.5 活體組織檢查

是診斷結節(jié)病的重要方法。如果皮膚和淺表淋巴結受累，則是首選的活檢部位。胸內型結節(jié)病可以選擇支氣管黏膜和經纖維支氣管鏡肺活檢，即使在直視下或X線胸片沒有明確病變的部位取活檢，陽性率也可達到70%～90%。經胸腔鏡及縱隔鏡活檢、肺組織多處活檢陽性率100%，但前者對操作者要求高，后者創(chuàng)傷性較大，相對并發(fā)癥多。經皮肺穿刺術易引起氣胸和咯血，目前被支氣管黏膜活檢、經支氣管鏡肺活檢所代替。

5 病理特點

本病特征性的病理所見為淋巴細胞和單核-巨噬細胞集聚及非干酪性類上皮細胞肉芽腫形成[12]，可以融合成朗格漢斯巨細胞，周圍有淋巴細胞浸潤，而無干酪樣病變，在巨噬細胞的胞漿中課件有包涵體，初期病變可有較多的單核細胞、巨噬細胞、淋巴細胞等炎癥細胞浸潤，累及肺泡壁和間質。隨著病情進展，炎癥細胞減少，非特異性纖維化逐漸加重。

6 診斷結節(jié)病的診斷

應符合3個條件。①患者的臨床表現和X線表現與結節(jié)病相符合。②活檢證實有非干酪樣壞死性類上皮結節(jié)。③除外其他原因引起的肉芽腫性病變。建立診斷以后，還需要判斷累及器官的范圍、分期和活動性。

7 鑒別診斷

①肺門淋巴結結核：多見于青少年，有體重減輕、疲乏無力、發(fā)熱等結核中毒癥狀，結核菌素試驗多為陽性，胸部X線表現為單側性或雙側性不對稱肺門淋巴結腫大，常伴有鈣化，可有肺部原發(fā)病灶，抗結核治療有效可做鑒別。②淋巴瘤：常有發(fā)熱、消瘦、全身乏力和貧血等表現，腫瘤組織可侵犯鄰近器官，可有咳嗽、胸痛、上腔靜脈阻塞的癥狀。胸膜受累；出現胸腔積液，胸內淋巴結腫大為單側或雙側不對稱，常發(fā)生在前、中縱隔，胸骨后淋巴結，可呈融合，以器官旁淋巴結腫大為主，結合其他檢查及組織活檢可作鑒別。③腫瘤肺門淋巴結轉移：肺癌伴肺門淋巴結轉移，可使單側肺門增大，而肺部無腫瘤病變出現兩側肺門淋巴結腫大者極少見，如出現應考慮其他部位腫瘤轉移。應對其他部位可疑病灶做相關檢查明確病因。④結締組織疾病所致的肺損害：對于不典型結節(jié)病診斷困難較大，如單側肺門淋巴結腫大，只有肺部異常而無淋巴結腫大病例均須臨床隨訪或活檢證實[13]。

8 治 療

因部分患者可自行緩解，對于胸內型結節(jié)病，病情穩(wěn)定，無癥狀且肺功能正常的Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者無需立即治療，于3個月復查胸片和肺功能等，無進展則不需治療。當累及心臟、腎臟、神經系統、眼部（局部用藥無效者）以及高鈣血癥。有癥狀的Ⅱ期和Ⅲ期肺部結節(jié)病時可選用全身糖皮質激素治療。目前對于結節(jié)病的糖皮質激素治療方案尚無一致意見，強的松起始劑量每日20～40mg或0.5mg/（kg·d），療程1～3個月，根據治療反應，逐漸減量至每日5～10mg，至少維持治療12個月[14]。長期服用糖皮質激素者，應嚴密觀察激素的不良反映。若服用糖皮質激素不良反應多，患者難易承受或難治性結節(jié)病時應用細胞毒素藥物，如甲氧蝶呤、硫唑蝶呤等。

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