楊衛(wèi)東，朱 軍，陳 波，王連生

血脂異常是最重要的心血管疾病危險(xiǎn)因素之一，降脂達(dá)標(biāo)已成為防止冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的核心策略。當(dāng)被發(fā)現(xiàn)患有高脂血癥后，首先應(yīng)該注意的是調(diào)整飲食和生活方式，可以在醫(yī)師的指導(dǎo)下適當(dāng)使用調(diào)脂藥物，目前常用的降脂藥物主要有：他汀類(lèi)、貝特類(lèi)、煙酸類(lèi)、樹(shù)脂類(lèi)、膽固醇吸收抑制劑等，他汀類(lèi)藥物則被視為血脂異常藥物治療的基石［1，2］。單一使用他汀類(lèi)藥物往往難以將血脂降到理想的目標(biāo)值，大量研究表明，他汀劑量加倍后其降膽固醇作用僅增加6%左右，但相關(guān)不良反應(yīng)（特別是肝毒性與肌毒性）發(fā)生率確顯著增加。因此聯(lián)合治療成為調(diào)節(jié)血脂的重要發(fā)展方向。本文通過(guò)回顧以往高脂血癥合并肝功能異常病例來(lái)觀察聯(lián)合使用阿托伐他汀和依折麥布降低血脂的效果和對(duì)肝功能的影響。

1 資料與方法

1.1 選擇標(biāo)準(zhǔn) 參考《中國(guó)成人血脂異常防治指南》血脂異常等級(jí)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，并篩選血脂異常等級(jí)為極高?；颊咦鳛橛^察對(duì)象，入選對(duì)象均無(wú)使用阿托伐他汀與依折麥布禁忌證，并且所選患者均合并肝功能異常，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）及肌酸激酶（CK）輕度升高。

1.2 一般資料 選自2008年5月—2011年5月在我院心內(nèi)科住院的血脂異常患者92例，其中男48例，女44例；年齡（64±11）歲；其中冠心病9例，高血壓病23例，有吸煙史28例。采用隨機(jī)分組的方式，分為對(duì)照1組（27例）、對(duì)照2組（28例）和治療組（39例），3組在年齡、性別及血脂水平等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.3 治療方法 治療組予阿托伐他汀10 mg，每日1次，同時(shí)口服依折麥布10 mg，每日1次；對(duì)照1組予阿托伐他汀10 mg，每日1次；對(duì)照2組予依折麥布10 mg，每日1次。3組療程均為2個(gè)月。

1.4 檢測(cè)指標(biāo) 3組患者均被要求改變生活方式，治療前及治療后8周空腹采集靜脈血，用酶法測(cè)定患者血AST、ALT、CK、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）。密切觀察患者肌痛、肌無(wú)力、食欲等不良反應(yīng)；若AST或ALT＞正常值5倍、CK＞正常值10倍或有其他嚴(yán)重情況減藥或停藥。選用測(cè)定儀器日立7600全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血漿TC及血漿LDL－C濃度和肝功能情況。

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 按照《中國(guó)成人血脂異常防治指南》極高危組治療目標(biāo)值 TC＜3.11 mmol/L，LDL－C＜2.07 mmol/L為達(dá)標(biāo)［3］。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組治療前后TC、LDL－C變化 血脂達(dá)標(biāo)數(shù)，治療組為30例（76.9%），對(duì)照1組為12例（44.4%），對(duì)照2組為9例（32.1%）。對(duì)照1組、對(duì)照2組及治療組治療后TC、LDL－C差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)表1。

表1 3組治療前后血脂變化（ ±s） mmol/L

表1 3組治療前后血脂變化（ ±s） mmol/L

組別 TC治療前 治療后LDL－C治療前 治療后對(duì)照1組 6.78±1.585.80±1.39 4.23±0.67 2.95±0.69對(duì)照2組 6.77±1.655.69±1.46 4.22±0.87 2.88±0.74治療組 6.80±1.494.13±1.34 4.19±0.79 2.25±0.62

2.2 3組治療前和治療8周后ALT、AST及CK水平比較 治療前后ALT、AST及CK水平變化在對(duì)照1組、對(duì)照2組及治療組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)表2。

表2 3組治療前和治療8周后ALT、AST及CK水平比較（ ±s） U/L

表2 3組治療前和治療8周后ALT、AST及CK水平比較（ ±s） U/L

組別 ALT治療前 治療后AST治療前 治療后CK治療前 治療后對(duì)照1組 73.2±40.1 57.1±30.3 59.7±48.1 53.0±31.2 135.4±78.5 115.6±70.3對(duì)照2組 77.1±49.0 52.2±19.5 68.1±58.3 48.4±19.0 146.6±78.2 127.1±88.4治療組 82.0±51.3 54.6±20.4 71.2±60.5 50.3±21.4 147.8±80.0 126.1±85.3

3 討 論

高脂血癥的預(yù)防包括：合理飲食、適度運(yùn)動(dòng)、配合使用減肥和適當(dāng)?shù)乃幬铩?007歐洲心臟病學(xué)會(huì)治療指南提出極高?；颊呓抵繕?biāo)為L(zhǎng)DL－C 80 mg/d L，給降脂治療帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)［4］。他汀類(lèi)藥物已成為目前最為廣泛的高膽固醇血癥治療藥物，但在臨床工作中往往單一他汀類(lèi)藥物即使是大劑量也難以達(dá)到此目標(biāo)值，增加他汀類(lèi)藥物的應(yīng)用劑量可導(dǎo)致伴隨肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高的肝臟毒性反應(yīng)和肌酸激酶水平升高的肌肉毒性反應(yīng)。依折麥布在肝臟代謝為葡萄糖苷酸化產(chǎn)物，幾乎不發(fā)生經(jīng)細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的氧化代謝反應(yīng)，很少與其他藥物相互影響［5］。近來(lái)有報(bào)道，低劑量的阿托伐他?。?0 mg/d）聯(lián)合依折麥布（10 mg/d）降低LDL－C效果優(yōu)于單用他汀類(lèi)，且安全性能良好［6］。

阿托伐他?。?0 mg/d）聯(lián)合依折麥布（10 mg/d）能夠在他汀治療基礎(chǔ)上明顯增加LDL－C、TC的降幅，其良好的安全性被大量的臨床試驗(yàn)所證實(shí)。阿托伐他汀可以有效增加低密度脂蛋白膽固醇受體活性和持久性。阿托伐他汀還可有效降低純合子家族性高膽固醇血癥患者的低密度脂蛋白水平，這是其他降脂類(lèi)藥物所不具備的效果［7］。依折麥布適用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥，純合子家族性高膽固醇血癥和純合子谷甾醇血癥（或植物甾醇血癥），而且依折麥布聯(lián)合他汀類(lèi)藥物具有附加的抗炎性反應(yīng)。

阿托伐他汀鈣采用小劑量的原因是患者轉(zhuǎn)氨酶升高，害怕大劑量的副反應(yīng)，所以采用小劑量，但劑量小療效不好；單用依折麥布療效一般，所以聯(lián)用阿托伐他汀、依折麥布，并且從研究結(jié)果來(lái)看，每天一次使用10 mg依折麥布聯(lián)合10 mg阿托伐他汀的降脂效果明顯優(yōu)于單獨(dú)使用10 mg阿托伐他汀或者每天單獨(dú)使用10 mg依折麥布，并且大大降低了不良反應(yīng)的發(fā)生，與上述報(bào)道相符，基本沒(méi)有對(duì)肝功能造成影響。出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因是依折麥布和阿托伐他汀作用于不同的靶點(diǎn)，這兩個(gè)靶點(diǎn)是膽固醇來(lái)源的兩個(gè)不同途徑。依折麥布可抑制膽汁和膳食中膽固醇的吸收，他汀類(lèi)可抑制膽固醇合成，對(duì)降低血漿LDL－C水平的作用機(jī)制具有互補(bǔ)性，所以可以有效降低血漿中的血脂水平。

綜上所述，依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)血脂異?；颊哂懈玫慕抵Ч揖哂辛己玫陌踩院退幬锬褪苄?，并且對(duì)肝功能沒(méi)有影響，可以很好地應(yīng)用于高脂血癥合并肝損傷患者。

［1］中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì).中國(guó)成人血脂異常防治指南［J］.中華心血管病雜志，2007，5（5）：390－419.

［2］白元，秦永文.新型降脂藥——依折麥布的研究進(jìn)展［J］.藥學(xué)服務(wù)與研究，2007，7（3）：187－190.

［3］吳險(xiǎn)峰.依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療高脂血癥的臨床療效分析［J］.中國(guó)醫(yī)藥指南，2012，10（15）：436－437.

［4］劉春榮，宋巧鳳，王希柱，等.阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布對(duì)高血壓合并糖尿病患者NT－proBNP和炎癥指標(biāo)的影響［J］.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2012，14（2）：80－82.

［5］Patrick JE，Kosoglou T，Stauger KL，etal.Disposition of the selective cholesterol absorption inhibitor ezetimibe in healthy male subjects［J］.Drug Metab Dispo，2002，30（4）：430－437.

［6］Kosoglou T，Statkevich P，Meyer I，etal.Effects of ezetimibe on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of lovastatin［J］.Curr Med Res Opin，2004，20（6）：955－965.

［7］Deshmukh DD，Bhatia NM，More HN，etal.Colorimetric estimation of ezetimibe and simultaneous spectrophotometric estimation of ezetimibe with atorvastatin calcium in Tablet formulation［J］.Asian J Chemistry，2008，209（1）：155－160.