賴桂萍 詹小濤 曹東暉

類赫氏反應(yīng)是發(fā)生在應(yīng)用抗結(jié)核藥物治療結(jié)核病過程中出現(xiàn)的病情暫時(shí)性“惡化”的現(xiàn)象[1]。據(jù)報(bào)道，結(jié)核性腦膜（腦）炎在化學(xué)治療過程中，因類赫氏反應(yīng)而出現(xiàn)病情暫時(shí)性惡化者的比例相對(duì)其他部位結(jié)核病變要高[2]，因中樞神經(jīng)系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，如處理不及時(shí)或處理不當(dāng)，可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至可能導(dǎo)致腦疝而死亡。本院感染科近年來采用化療藥物小劑量開始，酌情在3～7天內(nèi)逐漸加到足量，同時(shí)調(diào)整糖皮質(zhì)激素、甘露醇用量及間隔，風(fēng)險(xiǎn)及費(fèi)用低，效果好。報(bào)告如下。

1 資料

1.1 一般資料

本組為我院感染科2006年到2010年收治的住院患者23例，男17例，女6例。年齡2個(gè)月至61歲，其中2月～12歲7例，18歲～29歲9例，32歲～43歲4例，55歲～61歲3例，平均(25.55±18.43)歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)既往史、結(jié)核病接觸史、臨床癥狀及體征、結(jié)核菌素試驗(yàn)、腦外結(jié)核、頭顱CT或MRI檢查、腰椎穿刺腦脊液檢查[3]，以及抗結(jié)核治療效果等確診。

1.3 診斷情況

6例有肺結(jié)核患者密切接觸史，3例既往有肺結(jié)核或肺外結(jié)核病史，1例起病20余天前有自然流產(chǎn)史。

臨床表現(xiàn)：14例發(fā)熱，9例頭痛，5例嘔吐，11例意識(shí)障礙，5例精神異常，4例肢體運(yùn)動(dòng)障礙，2例失語(yǔ)，4例抽搐，2例因咳嗽咳痰或伴氣促起病確診為肺結(jié)核后在行化療當(dāng)天或次日出現(xiàn)頭痛、意識(shí)障礙。

胸部影像學(xué)提示急性或亞急性血行播散型肺結(jié)核11例，浸潤(rùn)型肺結(jié)核并亞急性血行播散2例，浸潤(rùn)型肺結(jié)核并空洞或胸腔積液6例，原發(fā)型肺結(jié)核1例，胸片未見異常1例；顱腦CT或MRI提示交通性腦積水13例，局部有略低或高密度影或梗死10例，未見異常表現(xiàn)2例；腹部影像學(xué)提示腸梗阻或腹腔積液擬診為合并腸結(jié)核或結(jié)核性腹膜炎3例；行腰椎穿刺查CSF符合TBM的CSF改變21例；結(jié)核抗體陽(yáng)性18例，PPD試驗(yàn)陽(yáng)性僅3例。

病程在2周內(nèi)14例，2周～1個(gè)月3例，超過1個(gè)月6例。合并酒精性肝病、高血壓1例，乙型肝炎病毒表抗原攜帶2例，腰椎結(jié)核、痛風(fēng)1例，縱隔氣腫1例。

所有病例抗結(jié)核治療均有效。

2 方法

2.1 化療 在知情同意下，少兒病例用鏈霉素、異煙肼、利福平或利福霉素、吡嗪酰胺三聯(lián)或四聯(lián)方案，成人病例用鏈霉素、異煙肼、利福平或利福霉素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或及喹諾酮類四聯(lián)或五聯(lián)方案。首劑只用公斤體重足量的1/6～1/3，尤其是快速殺菌劑，觀察病情有好轉(zhuǎn)表現(xiàn)或無加重現(xiàn)象則于第2d開始逐漸加到足量。若有病情加重表現(xiàn)，則在原治療基礎(chǔ)上稍減快速殺菌劑用量，加大激素用量，增加脫水劑給藥間隔。給足個(gè)體全量所用時(shí)間為5～10天。

2.2 糖皮質(zhì)激素治療 地塞米松0.17mg·kg-1·d-1到1.5mg·kg-1·d-1，根據(jù)病情酌情調(diào)整，最大量成人每日達(dá)30mg。出院時(shí)根據(jù)劑量轉(zhuǎn)換為強(qiáng)的松片口服，逐周減量，總療程1.5～2個(gè)月。

2.3 脫水治療 以20%甘露醇0.5g·kg-1次，根據(jù)病情調(diào)整給藥間隔q4h到q12h不等，部分病例輔以速尿與甘露醇交替應(yīng)用，個(gè)別病例使用甘油果糖行脫水冶療。

2.4 腦細(xì)胞代謝或營(yíng)養(yǎng)調(diào)節(jié) 以細(xì)胞色素C、胞二磷膽堿、腦活素、腦蛋白水解物、醒腦靜等。

2.5 免疫調(diào)節(jié) 部分體質(zhì)顯著低下病例予靜注人丙種球蛋白、干擾素調(diào)節(jié)免疫力。

2.6 高壓氧療 部分腦炎病例并有肢體運(yùn)動(dòng)障礙、失語(yǔ)者予高壓氧療。

2.7 支持對(duì)癥 顯著低蛋白血癥予人血白蛋白。進(jìn)食欠佳者予氨基酸、能量合劑。

3 結(jié)果

本23例患者，住院時(shí)間15d～35d，隨防時(shí)間3～12個(gè)月，治愈20例，好轉(zhuǎn)1例。

本組患者在抗結(jié)核治療中，僅1例幼兒病例在開始化療后第3天抗結(jié)核藥加量后出現(xiàn)類赫氏反應(yīng)，表現(xiàn)為昏迷程度加深，雙側(cè)瞳孔不等大，對(duì)光反射遲鈍，四肢肌張力較前明顯下降，經(jīng)減少異煙肼用量并縮短脫水藥間隔，同時(shí)加大激素用量，第4天即好轉(zhuǎn)平穩(wěn)，第6天再增加異煙肼用量未再見病情惡化表現(xiàn)。

本組病例類赫氏反應(yīng)發(fā)生比例為4.3%（1/23例），與既往文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)生率13.8%（26/189例）、24.5%（12/49例）相比差異有顯著性（x2檢驗(yàn)，P＜0.05）。

4 討論

赫氏反應(yīng)（Jarisch-Herxheimer reaction）最早由奧地利皮膚病學(xué)家Jrisch Adolf Herxheimer、Karl Herxheimer兩兄弟在應(yīng)用汞、砒霜及鉍治療梅毒過程中發(fā)現(xiàn)，患者表現(xiàn)為高熱、大汗、盜汗、惡心及嘔吐癥狀，皮膚病變擴(kuò)大、惡化等，隨著治療進(jìn)程的繼續(xù)，上述反應(yīng)消失、緩解，表現(xiàn)為一過性、暫時(shí)性“惡化”現(xiàn)象，此反應(yīng)因發(fā)現(xiàn)者而命名，臨床上應(yīng)用抗生素治療其他疾病時(shí)亦可發(fā)生。此類反應(yīng)發(fā)生在應(yīng)用抗結(jié)核藥物治療結(jié)核病過程中，稱類赫氏反應(yīng)。

在肺結(jié)核治療中類赫氏反應(yīng)臨床表現(xiàn)為高熱等結(jié)核中毒癥加重，肺部結(jié)核病灶增多增大，新出現(xiàn)胸膜腔、心包、腹膜腔等漿膜腔積液或原有漿膜腔積液量增多，頸部、肺門和（或）縱隔、腹腔新生淋巴結(jié)腫大或原有淋巴結(jié)腫大急劇增大、軟化。但在新出現(xiàn)病灶內(nèi)、漿膜腔積液中無結(jié)核菌存在[1]。發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病變即結(jié)核性腦膜炎或結(jié)核性腦膜腦炎（統(tǒng)稱為結(jié)腦，TBM）抗癆治療中類赫氏反應(yīng)則表現(xiàn)為顱高壓癥狀、腦膜刺激癥狀加重，出現(xiàn)意識(shí)障礙或意識(shí)障礙加重，甚至形成腦疝，腦脊液中白細(xì)胞和蛋白上升，CT或MRI提示腦水腫加劇等，如處理不及時(shí)，可造成死亡[2]。

類赫氏反應(yīng)通常發(fā)生在于抗結(jié)核治療1～個(gè)3月內(nèi)，發(fā)生機(jī)理眾說不一，但普遍認(rèn)為主要是由于體內(nèi)活躍增殖的結(jié)核桿菌在化療初期被異煙肼、利福平等強(qiáng)殺菌藥急劇大量殺死，游離菌體成分磷酯和蛋白作為抗原，使處于高敏狀態(tài)的肺淋巴、漿膜、腦膜等發(fā)生變態(tài)反應(yīng)所致[4-5]。中樞反應(yīng)的發(fā)生亦可能系腦脊髓膜血管擴(kuò)張、滲出增多引起[6]。這為類赫氏反應(yīng)激素治療有效提供了理論依據(jù)。

通常認(rèn)為，類赫氏反應(yīng)轉(zhuǎn)歸是良性的。對(duì)肺結(jié)核治療中的類赫氏反應(yīng)，一般情況下只需堅(jiān)持原方案治療并對(duì)癥處理癥狀很快消失，無須更改治療方案。但如發(fā)生肺不張，胸、腹及心包積液，淋巴結(jié)軟化破潰等這些給患者帶來一定痛苦的情況，除應(yīng)保持原方案化療外，還應(yīng)對(duì)癥處理，如胸、腹及心包積液患者予強(qiáng)的松口服及抽液對(duì)癥處理。對(duì)淋巴結(jié)腫大軟化者盡量采取保守抽膿清洗法。如果原方案治療3月病灶無好轉(zhuǎn)反而惡化，則應(yīng)考慮更改方案[7]。對(duì)于結(jié)腦抗結(jié)核治療中的類赫氏反應(yīng)，也認(rèn)為不需停用抗結(jié)核治療，而予加大激素劑量并加強(qiáng)脫水治療，數(shù)天即好轉(zhuǎn)，但處理應(yīng)及時(shí)。兩篇報(bào)道的好轉(zhuǎn)時(shí)間分別為7d～10d和2d～14d[2-6]。焦穎等報(bào)道在26例TBM小兒抗結(jié)核治療中出現(xiàn)類赫氏反應(yīng)病情惡化表現(xiàn)后均繼續(xù)抗結(jié)核治療，11例加大激素劑量，24例加大或加用甘露醇劑量,或聯(lián)合應(yīng)用20%白蛋白和速尿等脫水劑,輔以降溫、止驚等對(duì)癥治療。全部病例均獲好轉(zhuǎn)。須提出的是，其中3例采取措施較遲,治療效果差，1例出現(xiàn)腦疝，治療1w～2w病情才改善[2]。此提示發(fā)生在結(jié)腦抗癆治療中的類赫氏反應(yīng)較其他部位結(jié)核病變治療過程中出現(xiàn)的有更高的嚴(yán)重并發(fā)癥致死亡的風(fēng)險(xiǎn)性，有必要探討更妥當(dāng)?shù)姆乐畏椒ā?/p>

在應(yīng)用青霉素治療鉤端螺旋體病或梅毒過程中，尤其是鉤體病，為盡可能避免誘發(fā)赫氏反應(yīng)而加重病情，一般主張減少青霉素首劑用量，病情重可在2h時(shí)后再追加劑量。因在單位時(shí)內(nèi)進(jìn)入體內(nèi)的青霉素量較小，故不易誘發(fā)赫氏反應(yīng)，或同時(shí)加用氫化可的松[8]。參照此，本組患者采用抗結(jié)核藥物首劑減量，在5～10天內(nèi)逐漸加到個(gè)體足量的方案，同時(shí)予糖皮質(zhì)激素、脫水劑并酌情調(diào)整給藥劑量及間隔，類赫氏反應(yīng)的發(fā)生率顯著低于兩篇前期文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)生率（2/23例與26/189例、12/49例，P＜0.05）。發(fā)生類赫氏反應(yīng)的1例小兒病例，在稍減異煙肼劑量，縮短脫水劑間隔，稍增加激素劑量后，1天即見好轉(zhuǎn)。表明這種給藥方式為結(jié)核腦治療中防治類赫氏反應(yīng)引起嚴(yán)重并發(fā)癥的一種有效措施。除降低誘發(fā)赫氏反應(yīng)發(fā)生的機(jī)率或強(qiáng)度外，激素的使用能降低細(xì)胞通透性，減少炎性反應(yīng)和滲出，且有抗纖維增生作用，降低顱內(nèi)壓，減少粘連和阻塞[9]，在一定程度上緩解了赫氏反應(yīng)對(duì)機(jī)體的不良影響。

但本組病例數(shù)有限，且無觀察對(duì)照，確切效果尚有待前瞻性研究進(jìn)一步觀察分析。而且，對(duì)于在5～10天內(nèi)抗癆藥物始達(dá)足量與耐藥性產(chǎn)生的相關(guān)性，也有待進(jìn)一步探討。

此外，本組中有2例患者在收住院治療時(shí)，1例確診雙肺浸潤(rùn)型肺結(jié)核并酒精性肝病、高血壓，1例確診雙肺浸潤(rùn)型肺結(jié)核并亞急性血行播散型肺結(jié)核，在給予標(biāo)準(zhǔn)IRSZ四聯(lián)、足量抗結(jié)核化學(xué)治療后當(dāng)日晚或次日出現(xiàn)昏迷、上肢肌張力增加、大汗、尿失禁，經(jīng)行頭顱CT及CSF檢查后確診為TBM。前者經(jīng)調(diào)整治療后好轉(zhuǎn)，最終獲臨床痊愈，后者雖經(jīng)抗結(jié)核藥物減量應(yīng)用、增加激素加強(qiáng)脫水1周稍見好轉(zhuǎn)后在家屬?gòu)?qiáng)烈要求中轉(zhuǎn)治上級(jí)醫(yī)院。此提示，在結(jié)核病的臨床診治中，對(duì)有血行播散型肺結(jié)核患者或繼發(fā)性肺結(jié)核有明顯免疫抑制因素的患者，因其合并結(jié)核性腦膜（腦）炎的可能性較大，而且尚存在類赫氏反應(yīng)引起雙肺病灶增多增大、漿膜拜腔積液出現(xiàn)或增多而誘發(fā)呼吸衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，故認(rèn)為也宜按結(jié)核腦膜（腦）炎的抗結(jié)核化學(xué)藥物從小劑量逐漸加到足量，同時(shí)加用激素治療。

[1]丁衛(wèi)民,楊俊行,崔秀琴,等.肺結(jié)核患者化療中類赫氏反應(yīng)68例分析[J].醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)資訊,2005(9):26-27.

[2]焦穎,李光乾,林忠東,等.小兒結(jié)核性腦膜炎治療早期病情暫時(shí)性惡化26例報(bào)告[J].溫州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2003,33(6):421.

[3]謝惠安,楊國(guó)太,林善梓,等.現(xiàn)代結(jié)核病學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2000:289-291.

[4]吳煥昌,吳浩如,梁國(guó)超,等.結(jié)核病化療初期類赫氏反應(yīng)四例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,1995,12(6):384-386.

[5]何國(guó)鈞,潘希,陳施惠,等.抗結(jié)核治療中出現(xiàn)的腦結(jié)核病(附3例報(bào)告)[J].中國(guó)防癆雜志,1990,12(4):68.

[6]毛力菲,陳麗萍.結(jié)核性腦膜炎12例早期治療過程中的暫時(shí)性惡化[J].中華神經(jīng)科雜志,2001,34(5):275.

[7]樊暉,杜雨華,李雁麗.抗結(jié)核治療中57例類赫氏反應(yīng)觀察和分析[J].實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué),2005,12(2):352-353.

[8]李夢(mèng)東,王宇明.實(shí)用傳染病學(xué)[M].3版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2005:987.

[9]朱成祥.小兒結(jié)核性腦膜炎的診治分析(附90例報(bào)告)[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2009,15(9):37-38.