張少軾，賴雁

（成都醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中心，四川成都 610083）

脂肪栓塞綜合征（Fat Embolism Syndrome，F(xiàn)ES）指血液中直徑＞8μm的脂肪栓子阻塞肺、腦等微循環(huán)，進(jìn)而產(chǎn)生一系列臟器損害的臨床綜合征。FES并非罕見，尤其好繼發(fā)于骨折，其典型的臨床表現(xiàn)為創(chuàng)傷后12～36 h內(nèi)逐漸出現(xiàn)的低血氧癥、神經(jīng)癥狀、發(fā)熱和瘀斑。FES發(fā)病通常十分迅速，常導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征（Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS）和多器官功能障礙（Multiple Organ Failure，MOF），是臨床診治創(chuàng)傷患者時較為關(guān)注的一種并發(fā)癥。近年來，F(xiàn)ES的發(fā)病機(jī)制及病理生理研究有許多進(jìn)展，這些發(fā)現(xiàn)對理解FES的成因、預(yù)防以及治療均有啟示意義。本文將就相關(guān)內(nèi)容作一綜述。

1 FES引發(fā)呼吸困難的成因

1.1 機(jī)械阻塞學(xué)說與生化學(xué)說

呼吸受抑而出現(xiàn)低血氧癥是FES最主要的臨床表現(xiàn)之一。一直以來，存在兩種重要的理論試圖解釋該癥狀的出現(xiàn)，即機(jī)械阻塞學(xué)說和生化學(xué)說。機(jī)械阻塞學(xué)說認(rèn)為，創(chuàng)傷或骨科手術(shù)導(dǎo)致的長骨骨髓腔壓力升高，可導(dǎo)致骨髓內(nèi)的脂肪滴破入全身血液循環(huán)，游離脂肪滴聚集在肺、腦等器管即引起相應(yīng)的病理改變。生化學(xué)說認(rèn)為FES的主要病理改變由脂肪栓子在肺組織微循環(huán)降解過程中形成的毒性產(chǎn)物引起。迄今為止，兩種學(xué)說都有相當(dāng)?shù)囊罁?jù)，然而FES的臨床表現(xiàn)很難用上述兩種理論之一進(jìn)行解釋［1，2］。

1.2 急性肺內(nèi)炎性反應(yīng)

近年來隨著各種技術(shù)不斷發(fā)展，研究者們漸漸發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ES發(fā)病與脂肪栓子之間的相關(guān)性并不明顯，而與快速發(fā)展的急性肺內(nèi)炎癥反應(yīng)（acute pulmonary inflammatory response，APIR）相關(guān)性更強(qiáng)。因此，后者成為FES基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的焦點(diǎn)。

2 脂肪栓子不等同于FES

2.1 脂肪栓子在骨折及骨科手術(shù)患者血液中普遍存在

FES容易繼發(fā)于長骨骨折和骨盆骨折，一般認(rèn)為，F(xiàn)ES發(fā)病過程中的脂肪滴來自成人骨髓，并且實(shí)驗(yàn)研究也支持這一推斷［3］。此外，人體骨髓腔的正常壓力為30－50 mm Hg，而骨科手術(shù)常需對長骨進(jìn)行擴(kuò)髓，此時該壓力可以上升至600 mm Hg，足以將骨髓細(xì)胞擠破并將脂肪推入血液循環(huán)［4］。越來越多的證據(jù)表明，脂肪栓子在骨折患者血液中普遍存在，但這些脂肪栓子很少引發(fā)FES，這說明FES的發(fā)病是個復(fù)雜過程。

2.2 脂肪栓子發(fā)生率與FES發(fā)病率相差巨大

由于迄今為止FES尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，已報道的FES發(fā)病率存在一定的差異。目前沿用最多的是Gurd于1970年提出的標(biāo)準(zhǔn)，如果參照Gurd的標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)ES發(fā)病率約為0.9%［5］，該發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于脂肪栓子發(fā)生率。Gurd稱，67%的創(chuàng)傷患者血液中存在脂肪滴但并未發(fā)展成FES。Christie等發(fā)現(xiàn)，股骨病理性骨折進(jìn)行擴(kuò)髓治療并內(nèi)固定時，患者脂肪栓子形成率高達(dá)94%，而股骨骨折為62%，脛骨骨折髓內(nèi)針固定時也高達(dá)94%，這些栓子在經(jīng)食管超聲心動圖上像暴雨一樣分布［6］。

2.3 脂肪栓子的病理損害難以解釋FES臨床發(fā)病過程

FES發(fā)病與脂肪栓子的病理損害不完全相符。有學(xué)者建議，根據(jù)不同的臨床表現(xiàn)，F(xiàn)ES大致分3類：亞臨床型、非暴發(fā)亞急性型和暴發(fā)急性型［7，24］。其中非暴發(fā)亞急性型的典型發(fā)病時相為12～72 h，暴發(fā)急性型為創(chuàng)傷等致FES因素發(fā)生后數(shù)小時，一般不超過12 h。該時間特征與實(shí)驗(yàn)室脂肪靜注動物實(shí)驗(yàn)所獲得的病理損害時間特征明顯不同。如果血液中存在脂肪滴，短時間內(nèi)即可在肺臟微血管中形成脂肪栓子，數(shù)分鐘至數(shù)10分鐘內(nèi)即可明顯影響呼吸功能。數(shù)10分鐘以后，脂肪栓子的機(jī)械阻塞作用基本消失，其分解產(chǎn)物游離脂肪酸可以持續(xù)10余日以上，對肺臟產(chǎn)生損害，其病理學(xué)表現(xiàn)與亞臨床型較為相似，但無法全面解釋非暴發(fā)亞急性型，更與暴發(fā)急性型的發(fā)病過程相似性很?。?，9，10，11］。

2.4 FES患者多存在APIR

在經(jīng)食管超聲大量應(yīng)用之后，人們在許多骨科手術(shù)患者血液循環(huán)中發(fā)現(xiàn)大量高回聲物質(zhì)。Noriaki等認(rèn)為，這些物質(zhì)可以認(rèn)定為脂肪栓子，因?yàn)檫@些患者的支氣管肺泡灌洗液中充滿了吞噬脂肪的細(xì)胞，但是這些細(xì)胞與FES的發(fā)病相關(guān)性很弱。相比之下，F(xiàn)ES發(fā)病率與患者支氣管肺泡灌洗液中性粒細(xì)胞數(shù)和白蛋白含量呈強(qiáng)相關(guān)性［12］。大量研究證實(shí)，單純向模型動脈靜脈血中注射動物自身脂肪難以誘發(fā)FES。有趣的是，Liu等通過靜脈注射玉米油獲得了病理與生理改變均與臨床較為相似的FES動物模型［25］。玉米油比自身脂肪更容易引起炎性免疫反應(yīng)，該模型間接證明了APIR在FES發(fā)展中的重要性。

3 FES發(fā)病過程中APIR研究進(jìn)展

3.1 中性粒細(xì)胞激活是FES發(fā)病的重要環(huán)節(jié)

Shang等對8例因FES合并ARDS死亡的病例進(jìn)行觀察研究發(fā)現(xiàn)，患者血清中腫瘤壞死因子－α、白細(xì)胞介素－1β和白細(xì)胞介素－10均明顯升高［13］，這些因子均與中性粒細(xì)胞激活密切相關(guān)。因此很多學(xué)者相信，以中性粒細(xì)胞激活為主的APIR在FES發(fā)病過程中起著非常關(guān)鍵的作用。Lin等通過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞抑制劑西維來司他（sivelestat）可以緩解FES模型大鼠肺臟的損傷，而中性粒細(xì)胞激活劑豆蔻酸－佛波醇－乙酸酯（phorbol myristate acetate）與西維來司他作用相反［14］。

3.2 中性粒細(xì)胞激活原因不明

關(guān)于中性粒細(xì)胞的激活機(jī)制，相關(guān)研究報道較少。Michael等成功模擬了一種臨床常見的情景并誘發(fā)了FES。家兔在實(shí)驗(yàn)中長骨擴(kuò)髓并用骨水泥加壓并沒有激活中性粒細(xì)胞，經(jīng)歷了失血性休克、復(fù)蘇的家兔再接受前述手術(shù)，中性粒細(xì)胞明顯激活，并表現(xiàn)出級聯(lián)放大的炎癥反應(yīng)。被激活的中性粒細(xì)胞可以釋放單核細(xì)胞趨化因子－1以及白細(xì)胞介素－8，分別激活單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，多種細(xì)胞被激活后浸入肺實(shí)質(zhì)，使炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加劇［9］。不斷放大的炎癥反應(yīng)破壞了維持肺臟正常呼吸的微細(xì)結(jié)構(gòu)，恢復(fù)正常需要大約2周時間，這可能是大多數(shù)FES患者并發(fā)ARDS最重要的機(jī)制之一。

3.3 APIR并非FES患者出現(xiàn)呼吸困難的全部原因

Terence等發(fā)現(xiàn)，因炎癥反應(yīng)而水腫的肺間質(zhì)可以使支氣管管腔嚴(yán)重阻塞，而且肺部小血管管腔明顯縮小，血管外壁附著大量膠原質(zhì)，并可持續(xù)11 d以上。此外，由于血管內(nèi)皮損傷嚴(yán)重，肺組織內(nèi)存在大量出血現(xiàn)象［8，13］。這些病理改變也會影響FES患者呼吸功能，但是其與APIR的相關(guān)性仍處于未知。

4 脂肪栓子對多臟器的損害4.1 脂肪栓子對腦的損害

APIR并非FES造成機(jī)體損害的全部因素，脂肪栓子同時也可損害多個臟器，或加重APIR損害。骨折患者血液中存在大量微細(xì)脂肪滴，Brondén等發(fā)現(xiàn)這些脂肪滴幾乎可以危害任何一個臟器，不過相比之下，脂肪栓子分布最多的是腎臟，其次是大腦灰質(zhì)［18］。體循環(huán)中的脂肪栓子最先危害的臟器為肺，由于肺臟血液循環(huán)特點(diǎn)使其對缺氧的耐受力相對較強(qiáng)，腦對缺氧的耐受力相對較差，部分FES患者無明顯呼吸系統(tǒng)癥狀，以腦型表現(xiàn)最為突出，并以之為首發(fā)癥狀，這部分患者已越來越受到臨床醫(yī)生的重視［19，20］。腦型FES的診斷比肺型更加困難，Hak等以貓為模型證實(shí)了腦型FES最主要的病理改變是腦組織血管源性水腫，并獲得了與臨床類似的MRI影像學(xué)病灶征象［19，21］。

4.2 脂肪栓子對其他臟器的損害

雖然病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，脂肪栓子可以對腎臟造成損害，但是由于尿中出現(xiàn)脂肪滴在創(chuàng)傷患者中非常普遍，使得腎臟在FES中的病理損害成為另一個研究盲區(qū)［22］。由于視網(wǎng)膜血管可通過眼底鏡進(jìn)行直接觀察，所以較為罕見的視網(wǎng)膜型FES反而較易診斷［23］。其他臟器中的脂肪栓子僅在尸體檢查中發(fā)現(xiàn)，尚無臨床報道。

5 血管活性藥物帶來的啟示

另一些研究者從藥物研究的角度，從側(cè)面揭示了FES發(fā)病過程中的一些規(guī)律。Angela等用吸入一氧化氮（NO）的方法成功治愈了1例19個月齡大兒童嚴(yán)重FES患者：這位患者創(chuàng)傷后數(shù)小時曾接受人工輔助通氣治療，并于傷后24 h成功撤機(jī)。之后12 h因股骨骨折進(jìn)行石膏固定，再次出現(xiàn)嚴(yán)重的ARDS，并且人工輔助通氣亦不能緩解。在連續(xù)10多個小時治療無果的情況下，Angela等嘗試性地使用NO吸入法進(jìn)行治療，結(jié)果患兒神奇逆轉(zhuǎn)，并且5年后隨訪狀況良好［16］。Terence等用大鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)，F(xiàn)ES發(fā)展過程中腎素－血管緊張素系統(tǒng)也被激活，因?yàn)榭ㄍ衅绽吐壬程箤ES模型大鼠有明顯的治療作用［17］。這些證據(jù)均提示血管活性改變可能會加重FES患者呼吸困難，最終導(dǎo)致死亡，同時也提示一種可能的治療思路。

6 暴發(fā)型FES的研究困境

暴發(fā)型病例是FES研究的另一個難點(diǎn)，其發(fā)病非常迅速而病情復(fù)雜，患者常在確診前即已死亡，而尸體病理研究也有一定的局限性。有研究者在因暴發(fā)型FES死亡的患者肺中發(fā)現(xiàn)了由纖維素組成的栓子［13］，Christie等發(fā)現(xiàn)部分嚴(yán)重FES患者下腔靜脈、右心室等部位存在帶尾物質(zhì)，而在1例FES死亡病例中，患者肺部凝血團(tuán)塊可達(dá)上百個［6］。Fumio等在因暴發(fā)型FES死亡的患者肺組織中，發(fā)現(xiàn)大量外層包裹著纖維素的脂肪栓子，所以Fumio等認(rèn)為血液中游離的脂肪可以激活凝血因子，因此抗凝可能是暴發(fā)型FES的有效治療手段之一［15］。

7 結(jié)論

FES的發(fā)現(xiàn)已有百余年歷史，脂肪栓子誘發(fā)組織損害的相關(guān)研究已獲得許多進(jìn)展，其與FES相關(guān)較弱的特征已逐漸被揭示，研究者更多地把目光聚焦在APIR上。由于FES發(fā)病非常分散，所以相關(guān)的臨床研究推進(jìn)相對緩慢。越來越多的證據(jù)表明，F(xiàn)ES發(fā)病機(jī)理的復(fù)雜性在以往有可能被低估。FES發(fā)病過程中APIR的促發(fā)因素、肺內(nèi)微循環(huán)血管活性改變，仍然是研究者關(guān)心的焦點(diǎn)，因而以動物模型驗(yàn)證臨床的相關(guān)發(fā)現(xiàn)，可能是目前最為有效的研究方法。

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