王小平

[摘要] 目的 探討肝內膽管細胞癌(ICC)危險因素及發(fā)病機制。 方法 102例ICC患者為病例組，200例無腫瘤體檢者為對照組，對比兩組ICC相關因素；并將病例組按血清HBsAg表達分組，對比兩組臨床病理學特征。 結果 病例組和對照組之間血清HBsAg陽性、HBV相關性肝硬化、酒精性肝硬化、其他原因肝硬化、肝內膽管結石、膽總管結石及肝吸蟲病檢出率之間有統(tǒng)計學意義（P ＜ 0.05）。HBV相關性肝硬化、酒精性肝硬化、肝內膽管結石、其他原因肝硬化、血清HBsAg陽性及肝吸蟲病與ICC密切相關（P ＜ 0.05）。血清HBsAg陽性組和血清HBsAg陰性組年齡、性別比、AFP水平、CA19-9水平、腫瘤位置、組織學肝臟炎癥、肝硬化、腫瘤胞膜、腫瘤分化、微血管侵犯、神經侵犯及淋巴結轉移之間有統(tǒng)計學意義（P ＜ 0.05）。 結論 HBV感染與ICC密切相關，是主要的危險因素，HBV感染導致的長期炎癥可能參與ICC發(fā)生的機制。

[關鍵詞] 肝內膽管細胞癌；危險因素；病例對照研究；乙型肝炎病毒

[中圖分類號] R735.8[文獻標識碼] B[文章編號] 1673-9701（2012）16-0075-03

Risk factors and pathogenesis ofintrahepatic cholangiocarcinoma

WANG Xiaoping

Second Surgery, People''s Hospital of Shengzhou City in Zhejiang Province, Shengzhou 312400 ,China

[Abstract] Objective To investigate the intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC), risk factors and pathogenesis. Methods A total of 102 cases of ICC patients as case group, 200 cases of tumor-free physical examination for the control group, compared two groups of ICC related factors; and the case group according to the group of HBsAg expression, compared to two sets of clinical and pathological features. Results Between case and control groups, serum HBsAg positive, HBV-related cirrhosis, alcoholic cirrhosis, other causes cirrhosis of the liver and intrahepatic bile duct stones, common bile duct stones and liver fluke disease detection rates were significantly different between the (P ＜ 0.05). HBV-related cirrhosis, alcoholic cirrhosis of the liver and intrahepatic bile duct stones, and other causes cirrhosis of the liver, serum HBsAg positive for liver fluke disease and ICC closely related (P ＜ 0.05). Serum HBsAg positive group, and serum HBsAg-negative group, age, sex ratio, the level of AFP, CA19-9 level, tumor location, histological inflammation of the liver, cirrhosis of the liver, the tumor cell membrane, tumor differentiation and microvascular invasion, perineural invasion, and lymph node metastasis there are significant differences (P ＜ 0.05). ConclusionHBV infection is closely related to the ICC, is the main risk factors for HBV infection caused by long-term inflammation may be involved in the ICC mechanism.

[Key words] Intrahepatic cholangiocarcinoma;Risk factors; Case-control study; Hepatitis B virus

肝內膽管細胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是來自肝內二級分支以下肝內膽管上皮細胞惡性腫瘤，發(fā)病率呈上升趨勢，但其病因及發(fā)病機制尚未明確。由于地區(qū)差異，其相關因素研究結果亦存在明顯差異。西方國家研究認為原發(fā)性硬化性膽管炎是ICC的主要危險因素，而在我國原發(fā)性硬化性膽管炎的發(fā)病率則僅約為7/10萬[1]。本研究通過病例對照研究分析我國ICC的危險因素，并對其發(fā)病機制進行初步探討。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2009年1月~2012年2月嵊州市人民醫(yī)院經手術治療及術后病理學檢查證實的ICC患者102例作為病例組，其中男67例，女35例，年齡（52.84±9.98）歲，另隨機收集同期我院排除腫瘤的體檢者200例作為對照組，其中男133例，女67例，年齡（51.84±8.87）歲，兩組性別、年齡、民族等人口學特征進行均衡性檢驗，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞ 0.05），有可比性。

1.2 研究方法

研究對象人口學特征及ICC相關因素，包括肝臟及膽管疾病史、糖尿病史、吸煙史、飲酒史等。所有研究對象清晨空腹抽外周血進行血常規(guī)、肝腎功能、乙型肝炎病毒（HBV）血清標志物、HBV DNA定量檢測。病例組病史及診斷依據住院期間的檢測結果，對照組進行常規(guī)腹部超聲檢查，檢查結果疑為肝硬化、肝囊腫、血管瘤、膽石癥等疾病，則行CT、MRI或MRCP進行診斷。并將病例組分為HBsAg陽性組和HBsAg陰性組，對比兩組病理學資料。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 17.0進行分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，多因素分析采用Logistic回歸分析，P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

病例組和對照組之間血清HBsAg陽性、HBV相關性肝硬化、酒精性肝硬化、其他原因肝硬化、肝內膽管結石、膽總管結石及肝吸蟲病檢出率之間差異有統(tǒng)計學意義（P ＜ 0.05），且比值比結果說明以上因素是ICC的危險因素，見表1。

2.1 ICC相關多因素分析

單因素分析中有統(tǒng)計學意義的相關因素設為自變量，采用逐步法建立條件Logistic回歸模型。在α=0.05水平，調整人口學特征影響，按比值比結果順序HBV相關性肝硬化、酒精性肝硬化、肝內膽管結石、其他原因肝硬化、血清HBsAg陽性及肝吸蟲病與ICC密切相關（P ＜ 0.05），而膽總管結石及肝內膽管結石合并膽總管結石均無統(tǒng)計學意義，見表2。

2.2 ICC臨床病理特征分析

血清HBsAg陽性組49例和血清HBsAg陰性組53例，兩組年齡、性別比、AFP水平、CA19-9水平、腫瘤位置、組織學肝臟炎癥、肝硬化、腫瘤胞膜、腫瘤分化、微血管侵犯、神經侵犯及淋巴結轉移之間差異有統(tǒng)計學意義（P ＜ 0.05），見表3。

3 討論

本研究結果顯示，在所有研究對象中均未發(fā)現原發(fā)性硬化性膽管炎，因此筆者認為其并不是我國ICC的危險因素。通過病例對照研究調查發(fā)現，血清HBsAg陽性、HBV相關性肝硬化、酒精性肝硬化、其他原因肝硬化、肝內膽管結石、膽總管結石及肝吸蟲病可能與我國ICC的發(fā)生有關。

本研究結果表明，HBV感染、肝硬化、膽管炎及肝吸蟲可能是ICC的主要相關因素。我國的慢性乙肝患者及HBV攜帶者人數均為世界前兩位[2]，人群中HBV陽性的檢出率會因此增加。而本研究結果中，兩組均有血清HBsAg陽性檢出，但病例組陽性率顯著高于對照組。肝硬化則是HBV長期持續(xù)感染導致肝內結構破壞和重組的進展改變，是原發(fā)性肝細胞癌的主要病因之一[3,4]，我國肝硬化類型以HBV相關性肝硬化為主。本研究結果亦表明，多種原因導致的肝硬化均與ICC密切相關，包括HBV相關性肝硬化、酒精性肝硬化及其他原因引起的肝硬化。進一步表明肝硬化是ICC發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。因此，作為肝硬化發(fā)展過程中的關鍵HBV感染則可能與ICC發(fā)生存在更為密切的聯系。

肝內膽管結石是廣泛認同的ICC危險因素，本研究結果與國內外研究結果相符[5-7]。其機制可能與結石嵌頓導致局部膽管受到持續(xù)性的損傷，炎癥反應刺激和細胞因子的浸潤對膽管上皮細胞的繼發(fā)性破壞可能誘導癌基因的表達，促使細胞增殖[6]。膽總管結石及與肝內膽管結石合并則在多因素分析中無統(tǒng)計學意義，結合臨床資料分析，可能多與肝內膽管結石并存，本研究結果中，其與肝內膽管結石并存對ICC的發(fā)生卻并沒有協同促進作用，因此說明，膽總管結石可能并不是獨立危險因素。

我國肝吸蟲病的發(fā)生率較高，主要寄生蟲為華支睪吸蟲，寄居于肝內膽管，蟲體及排泄物的長期刺激引起局部的免疫炎性反應，對局部組織造成較大的破壞，可增強組織對化學致癌物質的易感性，甚至可能激活癌基因并導致抑癌基因的失活等生物學過程引發(fā)組織惡性變[7,8]。本研究中肝吸蟲病的檢出率兩組均不高，但病例組仍高于對照組，多因素分析亦支持其為ICC的獨立危險因素之一。

本研究認為，HBV感染是主要危險因素，對比了病例組血清HBsAg陽性和陰性患者的臨床病理資料，結果顯示，兩組年齡、性別比、AFP水平、CA19-9水平、腫瘤位置、組織學肝臟炎癥、肝硬化、腫瘤胞膜、腫瘤分化、微血管侵犯、神經侵犯及淋巴結轉移之間存在統(tǒng)計學意義。表明HBV感染可能使ICC具有與非感染患者相區(qū)別的特征性。筆者對HBV相關的ICC的發(fā)病機制進行初步探討認為，HBV感染所導致的肝內組織長期處于炎癥狀態(tài)，而長期的炎癥狀態(tài)則是HBV相關性肝細胞癌的主要發(fā)病機制，因此，可以認為肝內組織包括肝細胞、膽管上皮細胞及周圍組織在長期的炎癥環(huán)境中受到持續(xù)性的破壞，肝內膽管可能出現惡性化改變。本結果中組織學肝臟炎癥率、肝硬化率顯著高于陰性組。AFP升高是肝細胞癌的主要有效指標[9]，而本研究中血清HBsAg陽性的患者AFP的高表達、腫瘤包膜形成、微血管侵犯發(fā)生率高均提示血清HBsAg陽性ICC存在與肝細胞癌發(fā)病相似或者相關的致癌機制。

綜上所述，HBV感染可能是我國ICC發(fā)病的重要危險因素，而HBV相關性的ICC的發(fā)病機制可能與長期局部炎癥有關。

[參考文獻]

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[9]張磊，蔡建強，畢新宇，等. 肝內膽管細胞癌患者的預后影響因素分析[J]. 中華腫瘤雜志，2009，31（11）：845-848.

（收稿日期：2012-02-06）