馬 鋼 任明姬

（內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院； 1內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院組織胚胎學(xué)教研室，呼和浩特010059）

骨性關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis，OA）是一種主要累及負(fù)重關(guān)節(jié)（如膝、髖關(guān)節(jié)）的慢性、退行性疾病，以軟骨丟失、軟骨下骨改變、滑膜炎和其他的關(guān)節(jié)組織改變?yōu)樘卣?，臨床上以關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、活動(dòng)受限、關(guān)節(jié)畸形等為主要表現(xiàn)［1－3］。眾所周知，OA是老年人群致殘性的疾病，在我國(guó)患病率高達(dá)9.56%，隨年齡增長(zhǎng)，38-60歲者可達(dá)78.5%。研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致OA發(fā)病的危險(xiǎn)因素包括年齡、遺傳、體質(zhì)、肥胖、解剖結(jié)構(gòu)異常、過度負(fù)重及關(guān)節(jié)損傷等，晚期的治療仍以關(guān)節(jié)置換為主，但是目前尚無有效的防治措施。以往研究大多側(cè)重于軟骨基質(zhì)降解和合成平衡的失衡，很少注重軟骨細(xì)胞生存或死亡在OA關(guān)節(jié)軟骨降解過程中所起的作用。近期國(guó)內(nèi)外的研究發(fā)現(xiàn)，骨性關(guān)節(jié)炎與軟骨細(xì)胞凋亡密切相關(guān)［4］。本文就目前國(guó)內(nèi)外對(duì)軟骨細(xì)胞凋亡與OA關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1.軟骨細(xì)胞凋亡和OA

凋亡（apoptosis），又稱細(xì)胞的程序性死亡，是一種由基因控制的、主動(dòng)地去除非需要或損傷細(xì)胞的程序性死亡過程，與生長(zhǎng)、發(fā)育以及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定密切相關(guān)。

軟骨細(xì)胞是成熟軟骨組織內(nèi)唯一的細(xì)胞類型，它在軟骨損傷以及重塑過程中起到維持內(nèi)環(huán)境平衡的作用。與一般細(xì)胞凋亡相比，OA軟骨細(xì)胞凋亡有其獨(dú)特性：①軟骨基質(zhì)小泡與凋亡小體同樣具有堿性磷酸酶和三磷酸核苷酸磷酸脫氫酶（NTPPH）活性，并能使鈣沉積；②軟骨細(xì)胞發(fā)生凋亡時(shí)，凋亡小體無法被巨噬細(xì)胞帶走而滯留在關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)，影響關(guān)節(jié)軟骨正常生理功能，只有當(dāng)軟骨基質(zhì)發(fā)生降解，凋亡小體才有可能被釋放到關(guān)節(jié)間隙中而被清除；③軟骨細(xì)胞凋亡與基質(zhì)降解密切相關(guān)［4，5］，當(dāng)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞過度凋亡時(shí)，基質(zhì)合成減少，并逐漸形成惡性循環(huán)。越來越多的證據(jù)表明，軟骨細(xì)胞凋亡與OA 發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［4，6，7］。軟骨表面及軟骨中有許多類似溶酶體和基質(zhì)小泡樣空的腔隙，是軟骨細(xì)胞凋亡所致，機(jī)械損傷、活性氧（ROS）增加、細(xì)胞外基質(zhì)完整性破壞、細(xì)胞分泌生長(zhǎng)因子丟失等諸多因素都與之有關(guān)［8］。軟骨中軟骨細(xì)胞凋亡并非同時(shí)發(fā)生，這和OA軟骨退化是一個(gè)緩慢的過程相符合。有研究發(fā)現(xiàn)OA關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡主要位于軟骨表層和中層，而正常關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞也可出現(xiàn)凋亡，但檢出率低，且主要位于表層。也有研究發(fā)現(xiàn)，OA中軟骨深層可能也有凋亡產(chǎn)生，這是由于OA軟骨淺層纖維化，所以Fas在軟骨較深層表達(dá)的緣故。

近年來學(xué)者們研究證實(shí)OA嚴(yán)重程度和軟骨細(xì)胞凋亡數(shù)量之間存在著重要的相關(guān)性。對(duì)動(dòng)物［4，9，10］或人［4，11］進(jìn)行體外及活體 研究顯 示：在 OA中凋亡軟骨細(xì)胞的比例增高，說明在OA中細(xì)胞凋亡的確在發(fā)揮作用。對(duì)于鑒定軟骨細(xì)胞凋亡引起的細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的改變，電鏡是目前唯一的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

最新的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)［12］，在OA不同發(fā)病階段和不同軟骨退化區(qū)域，軟骨細(xì)胞死亡可能同時(shí)包含了細(xì)胞凋亡和自噬的破壞機(jī)制，自噬不同于凋亡和壞死，自噬早期，軟骨細(xì)胞中可見染色質(zhì)雜亂無序地凝結(jié)，細(xì)胞質(zhì)中高爾基體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增多，晚期可見自體吞噬泡，細(xì)胞外基質(zhì)囊泡集聚。在人OA TUNEL染色陽性的軟骨細(xì)胞中，高爾基體58K蛋白與 Caspase-2L 重疊證實(shí)了這種觀點(diǎn)［13］。至于chondroptosis具體機(jī)制，目前尚不清楚，還有待于進(jìn)一步研究。

2.軟骨細(xì)胞凋亡信號(hào)傳導(dǎo)的上游通路

軟骨細(xì)胞凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路十分復(fù)雜，是目前國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)問題，上游主要涉及MAPKs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）-Akt通路、JAKs／STATl信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、Wnt／β-catenin信號(hào)通路及核因子κB通路。

2.1 MAPKs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

MAPKs通路是細(xì)胞外信號(hào)由細(xì)胞膜傳至細(xì)胞核的一條信息大道。目前，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中已確定有3條MAPKs信號(hào)通路：胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）通路、c-Jun氨基末端激酶（JNK）通路和p38蛋白激酶通路。一般認(rèn)為，JNK和p38主要抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，而ERK則刺激細(xì)胞生長(zhǎng)所需的生長(zhǎng)因子和激素的激活，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖。

JNK信號(hào)通路在細(xì)胞的存活與凋亡中起著非常重要的作用。JNK短暫的激活可使細(xì)胞增殖，而持久的激活則引起細(xì)胞凋亡［14］。JNK的靶標(biāo)包括AP1相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子（如c-Jun）、TNF-α和IL-1等細(xì)胞因子，可以誘導(dǎo)短暫的MAPK激活，參與基因表達(dá)、細(xì)胞增殖和分化。JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的大致模式可歸納為：應(yīng)激反應(yīng)等→生發(fā)中心激酶（GCK）→MEKK→SEK1→JNK→生長(zhǎng)阻滯、凋亡。

p38信號(hào)通路是關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡的上游信號(hào)通路之一，與軟骨細(xì)胞表型的維持和分化、軟骨細(xì)胞的肥大和鈣化、軟骨細(xì)胞的凋亡、軟骨基質(zhì)金屬蛋白酶的合成、炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生等密切相關(guān)，在OA的發(fā)生發(fā)展中起重要作用［15］。在NO誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞凋亡過程中，p38通過使p53蛋白表達(dá)增加而引起軟骨細(xì)胞凋亡。在CD95介導(dǎo)的OA軟骨細(xì)胞凋亡和壞死中，p38通過激活A(yù)TF-2和Caspase-3，介導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)［16］。

2.2 磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）／Akt通路

PI3K／Akt對(duì)多種不同細(xì)胞的生存有重要作用。近期研究表明［17］，PI3K／Akt途徑變化與 OA軟骨細(xì)胞凋亡的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在正常關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞內(nèi)，PI3K／Akt途徑具有促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖和抗凋亡的作用。激活后的Akt主要通過對(duì)含有絲氨酸殘基或蘇氨酸殘基的底物磷酸化而發(fā)揮廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，包括抗凋亡、促細(xì)胞增殖功能。目前已發(fā)現(xiàn)多個(gè) Akt底物，如 Bad、NF-κB及caspase－9等。當(dāng)NO作用于軟骨細(xì)胞時(shí)，使PI3K和Akt活性下降，抑制PKCα和PKCζ，進(jìn)而使軟骨細(xì)胞去分化，細(xì)胞凋亡，而這種作用能被IGF-l阻斷。骨形成蛋白-2（BMP-2）通過抑制caspase-3和caspase-9、增加Bcl-xL的表達(dá)而阻止軟骨細(xì)胞凋亡，其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是通過PI3K／Akt途徑。

2.3 JAKs／STAT1信號(hào)傳導(dǎo)通路

JAKs／STAT1信號(hào)途徑從分子水平調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化以及凋亡。STAT1是STAT家族發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)成員，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡過程的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，它使細(xì)胞生長(zhǎng)抑制，負(fù)性調(diào)節(jié)c-myc啟動(dòng)子表達(dá)。JAKs／STAT1信號(hào)途徑被激活后，STAT1能增加凋亡信號(hào)通路下游的Caspase表達(dá)，Bcl-2／Bax比例下降，并伴有凋亡軟骨細(xì)胞出現(xiàn)［18］。在對(duì)STAT1基因剔除小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，STAT1基因剔除小鼠在整個(gè)生長(zhǎng)期的凋亡水平比一般小鼠低，在轉(zhuǎn)染FGF基因的原代培養(yǎng)軟骨細(xì)胞中，F(xiàn)GF誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞凋亡可因STAT1基因剔除而減少［19］。

2.4 Wnt／β-catenin信號(hào)通路

Wnt／β-catenin信號(hào)通路主要包括：細(xì)胞外因子（wnts），跨膜受體（frizzled）、連環(huán)素蛋白（β-catenin）及 T 細(xì) 胞 因 子／淋 巴 增 強(qiáng) 因 子 （T cell factor／Lymphoid enhancer factor，Tcf／Lef）等 一 系 列 蛋白。當(dāng)wnts與膜受體frizzled結(jié)合后，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)入胞內(nèi)，引起一系列胞質(zhì)蛋白的相互作用進(jìn)而使βcatenin蛋白在胞質(zhì)內(nèi)累積，β-catenin累積到一定量即進(jìn)入核與轉(zhuǎn)錄因子Tcf／Lef共同作用激活靶基因的轉(zhuǎn)錄。Wnt／β-catenin信號(hào)通路的下游靶基因多數(shù)是參與細(xì)胞增生與凋亡的基因，如cylinD1、MYC等。Frzb蛋白能在細(xì)胞外與Frizzled競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合Wnt，抑制Wnt信號(hào)向細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)，它還可以抑制MMP-2的表達(dá)活性［20］。DKK-1（Dickkopf-1）可通過與Lrp5／6相結(jié)合在 Wnt／β-catenin信號(hào)通路中起對(duì)抗作用。有研究發(fā)現(xiàn)，炎癥可抑制DDK-1的表達(dá)，激活 Wnt／β-catenin信號(hào)通路［21］。Smurf2可經(jīng)過一系列作用，導(dǎo)致β-catenin蛋白在細(xì)胞中積累，在Col2a1-Smurf2轉(zhuǎn)基因關(guān)節(jié)軟骨的研究中，已證實(shí)了兩者之間的相關(guān)性［22］。

2.5 核因子κB通路

核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）通路是細(xì)胞在各種細(xì)胞因子作用后廣泛被激活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，具有促細(xì)胞存活和凋亡的雙向作用。在靜息狀態(tài)時(shí)，NF-κB二聚體通常與其抑制性κB蛋白（inhititorκB，IκB）非共價(jià)結(jié)合以無活性的三聚體形式存在于細(xì)胞漿中，當(dāng)細(xì)胞受到胞外信號(hào)刺激時(shí)（TNF、IL-1等），與膜受體特異結(jié)合并改變受體空間構(gòu)象，從而激活NIK，NIK進(jìn)一步激活I(lǐng)KKs，使IκB構(gòu)象改變，NF-κB隨即釋放，以有活性的二聚體形式轉(zhuǎn)位到胞核，結(jié)合到啟動(dòng)子／增強(qiáng)子區(qū)域，激活靶基因，發(fā)揮抗凋亡或促凋亡作用，這與細(xì)胞的種類和細(xì)胞外的刺激有關(guān)。在原代的軟骨細(xì)胞中，NF-κB通過增加凋亡蛋白抑制物（IAP）與Bcl-2表達(dá)水平而抑制軟骨細(xì)胞的凋亡。

3.軟骨細(xì)胞凋亡的下游途徑

軟骨細(xì)胞凋亡的下游途徑主要包括：線粒體途徑、死亡受體途徑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)性凋亡途徑。

3.1 線粒體途徑

線粒體不僅是細(xì)胞呼吸鏈和氧化磷酸化的中心，而且是細(xì)胞凋亡的調(diào)控中心。在線粒體途徑中，線粒體通透性改變是凋亡的關(guān)鍵步驟。OA軟骨細(xì)胞線粒體跨膜電位下降，通透性轉(zhuǎn)變孔道（PTP）開放，外膜通透性增高，位于膜間隙的可溶性蛋白，包括細(xì)胞色素C（cytochrome C）、線粒體促凋亡蛋白Smac／Diable、天門冬氨酸半胱氨酸蛋白酶（Caspase）前體、凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）以及內(nèi)切核酸酶G（endonuelease G，endo G）等被釋放到細(xì)胞質(zhì)中，這些蛋白或激活Caspase途徑，或獨(dú)立的與細(xì)胞核內(nèi)染色體作用，引起細(xì)胞凋亡。大多數(shù)研究認(rèn)為，AIF和endo G依賴的細(xì)胞凋亡是非Caspase依賴性的，且不受Bcl-2過表達(dá)的影響。

3.2 死亡受體途徑

已知 的 死 亡 受 體 包 括 Fas、TNFR-1、DR3、D114、DR5等，其中研究最透徹的是Fas／FasL系統(tǒng)。OA軟骨細(xì)胞3個(gè)Fas受體與1個(gè)FasL結(jié)合后，通過胞內(nèi)死亡結(jié)構(gòu)域（death domain，DD）與其適配子FADD羧基端的DD相互作用，使FADD相互聚集，同時(shí)，F(xiàn)ADD的死亡效應(yīng)域（death effeetor domain，DED）與 Caspase-8原域中的 DED 相互作用，結(jié)合形成大分子復(fù)合物凋亡酶體（apoptosome）。Fas、FADD 與 Caspase-8構(gòu)成死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合體（DISC）。在DISC中，Caspase-8自活化，啟動(dòng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活下游的效應(yīng)Caspase，如Caspase-6，Caspase-7和 Caspase-3，而 Caspase-3可以激活DNA降解酶，降解DNA成為特異性片斷，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的發(fā)生。

3.3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)性凋亡途徑

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在維持細(xì)胞內(nèi)鈣離子內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定以及膜蛋白的合成、修飾和折疊等方面發(fā)揮關(guān)鍵性作用。當(dāng)某些刺激造成未折疊或折疊異常蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)大量堆積時(shí)，均會(huì)導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)（endoplasmic reticulum stress，ERS）。PERK、ATF6和IRE-1介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)不僅是糾正內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂的重要機(jī)制，在持久、強(qiáng)烈應(yīng)激刺激條件下，內(nèi)環(huán)境紊亂無法糾正，PERK、ATF6和IRE-1同樣會(huì)啟動(dòng)凋亡機(jī)制，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［23］。在已知的14種caspase中，caspase-12與ERS性凋亡途徑密切相關(guān)，caspase-12對(duì)非內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡刺激無反應(yīng)，僅在ERS刺激下，由ER膜移位到胞質(zhì)后序貫激活caspase-9 和 caspase-3，引 起 細(xì) 胞 凋 亡。 并 且caspase-9的激活不需要線粒體和Apaf的參與［24］。大量研究表明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在軟骨細(xì)胞凋亡信號(hào)處理過程中發(fā)揮重要作用，導(dǎo)致下游Caspases和其他蛋白酶的激活，但機(jī)理還不明確［25］。

4.關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡相關(guān)癌基因表達(dá)

軟骨細(xì)胞的存活依賴于癌基因之間的平衡，p53基因、Bcl-2基因家族、c-myc基因、ICE 基因家族等均可調(diào)控軟骨細(xì)胞凋亡途徑。

4.1 p53基因

p53基因位于17號(hào)染色體，在正常的關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中無表達(dá)，在退變的關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中可見陽性表達(dá)，是DNA修復(fù)和細(xì)胞周期中十分重要的調(diào)節(jié)因子，也是限制細(xì)胞生長(zhǎng)和導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵信號(hào)。在有關(guān)兔的膝OA研究中發(fā)現(xiàn)，p53mRNA水平、凋亡細(xì)胞數(shù)量均明顯升高，從而提示p53在關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡中發(fā)揮了重要作用。野生型p53基因可促進(jìn)NO誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞的凋亡，其機(jī)制可能是p53基因表達(dá)產(chǎn)物的聚集使Bax的表達(dá)增加，進(jìn)而釋放細(xì)胞色素C并激活Caspase，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生凋亡。

4.2 Bcl-2基因家族

Bcl-2家族通過蛋白與蛋白間相互作用調(diào)節(jié)著細(xì)胞的存活與凋亡。其中，抑制細(xì)胞凋亡的Bcl－2與促進(jìn)細(xì)胞凋亡的Bax相互作用是調(diào)節(jié)中心。該基因家族通過以下途徑來調(diào)控細(xì)胞凋亡［26］：①Bax促進(jìn)線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（PTP）開放，線粒體的內(nèi)、外膜依次裂解，釋放出Caspase，激活蛋白，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而Bcl-2、Bcl-X1抑制PTP開放，阻止細(xì)胞凋亡；②Bcl-2直接或間接阻止細(xì)胞色素C（CytC）從線粒體釋放，抑制細(xì)胞凋亡；③Bcl-2蛋白表達(dá)量上升，形成了比Bax-Bax更穩(wěn)定的Bax-Bcl-2異源二聚體，從而“中和”了Bax-Bax誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用；④定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的Bcl-2可能通過阻斷Ca2＋從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向胞質(zhì)中的流動(dòng)，使依賴Ca2＋的核酸內(nèi)切酶活性降低，從而阻斷細(xì)胞凋亡；⑤Bcl-2通過抗氧化劑或抑制氧自由基的產(chǎn)生而發(fā)揮其抑制細(xì)胞凋亡的功能。馬春輝［27］對(duì)原發(fā)性O(shè)A、繼發(fā)性O(shè)A和正常關(guān)節(jié)軟骨通過逆轉(zhuǎn)錄／聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）檢測(cè)Bax／Bel-2mRNA，發(fā)現(xiàn)原發(fā)性O(shè)A中BaxmRNA和Bcl-2mRNA均升高，而繼發(fā)性O(shè)A中只有Bcl-2mRNA升高。

4.3 c-myc基因

人類c-myc基因定位于第8對(duì)染色體上，由3個(gè)外顯子構(gòu)成，其表達(dá)產(chǎn)物是含有439個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，存在于細(xì)胞核內(nèi)。c-myc在正常軟骨細(xì)胞核中無表達(dá)，但在凋亡的軟骨細(xì)胞核中呈散在表達(dá)。在對(duì)比正常人關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞與OA關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的研究中，發(fā)現(xiàn)OA關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡的程度與軟骨退變的程度呈正相關(guān)，且c-myc參與了軟骨細(xì)胞凋亡的全過程。c-myc引起細(xì)胞凋亡的機(jī)制可能是由于正常細(xì)胞周期不平衡，細(xì)胞生長(zhǎng)受到抑制，c-myc不成比例表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

4.4 ICE基因家族

ICE基因家族白介素-1β轉(zhuǎn)化酶（Interleukin－1βConverting Enzyme，ICE）是一種半胱氨酸轉(zhuǎn)化酶，人類細(xì)胞中與ced-3同源的分子被統(tǒng)一命名為半胱天冬氨酸蛋白酶（Caspase），Caspase以發(fā)現(xiàn)先后順序命名，ICE被稱為Caspase-l，有人將Caspase稱為ICE家族，Caspase家族成員是細(xì)胞凋亡信號(hào)傳導(dǎo)過程中的一類重要蛋白酶，其活化可激活DNA內(nèi)切酶，最終導(dǎo)致DNA片段化和凋亡發(fā)生。

5.軟骨細(xì)胞凋亡與基質(zhì)崩解

細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）各成分平衡是維持各層軟骨細(xì)胞活性的重要條件，軟骨細(xì)胞凋亡與軟骨基質(zhì)崩解密切相關(guān)。連續(xù)切片顯示，OA患者關(guān)節(jié)軟骨富含凋亡細(xì)胞的區(qū)域伴有大量蛋白多糖降解，表層軟骨細(xì)胞凋亡最多，且基質(zhì)降解最嚴(yán)重。對(duì)于軟骨細(xì)胞凋亡與ECM的關(guān)系，目前研究推測(cè)：①Ⅱ型膠原缺乏的軟骨細(xì)胞間基質(zhì)不能供養(yǎng)軟骨細(xì)胞，進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞凋亡。②肥大細(xì)胞表型X型膠原的表達(dá)，引起軟骨細(xì)胞凋亡。

在骨性關(guān)節(jié)炎中，軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的降解，可使細(xì)胞生存環(huán)境及生存信號(hào)喪失而導(dǎo)致軟骨細(xì)胞凋亡，而細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞可使基質(zhì)合成減少，增殖細(xì)胞隨之發(fā)生的凋亡，也限制了基質(zhì)的修復(fù)。ECM的降解產(chǎn)物亦可影響凋亡，蛋白多糖聚合物的降解產(chǎn)物之一G1結(jié)構(gòu)域由于與透明質(zhì)酸的結(jié)合不易進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，易在滑液中及軟骨中積累，通過降低細(xì)胞間粘附誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋產(chǎn)。另外，一些物質(zhì)具有誘發(fā)凋亡和激活基質(zhì)降解的雙重作用，如IL-1既可誘導(dǎo)前列腺素、NO的合成，又可抑制X膠原、蛋白多糖的合成。

6.抑制細(xì)胞凋亡為基礎(chǔ)的骨關(guān)節(jié)炎治療的研究思路

通過對(duì)骨關(guān)節(jié)炎中軟骨細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究，將凋亡調(diào)控在正常范圍內(nèi)，這將為骨關(guān)節(jié)炎的治療開辟新思路。到目前為止，還沒有關(guān)于人類的臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)把抑制細(xì)胞凋亡作為骨關(guān)節(jié)炎治療的手段。但是，已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明通過抑制軟骨細(xì)胞凋亡來控制骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。例如：在軟骨凋亡嚴(yán)重的部位使用Bcl-2基因，抑制引發(fā)骨關(guān)節(jié)炎的凋亡；再如：使用小分子藥品調(diào)控細(xì)胞凋亡表達(dá)的相關(guān)基因或影響其信號(hào)傳遞，從而抑制OA發(fā)展過程。D'Lima等［28］向兔骨關(guān)節(jié)炎模型的關(guān)節(jié)內(nèi)注射Caspase抑制劑，與關(guān)節(jié)內(nèi)注射生理鹽水的模型組作為對(duì)照，結(jié)果證實(shí)Caspase抑制劑在減少軟骨細(xì)胞死亡和保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨方面優(yōu)于對(duì)照組。

中醫(yī)學(xué)對(duì)骨性關(guān)節(jié)炎的認(rèn)識(shí)歷史悠久，認(rèn)為其與筋骨失養(yǎng)，氣血虧虛，痰瘀凝滯，勞損及外傷致病等因素相關(guān)，本病本虛標(biāo)實(shí)，屬“骨痹”范疇，已有長(zhǎng)期的臨床用藥實(shí)踐，療效肯定。目前許多學(xué)者正通過現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，進(jìn)一步研究其有效機(jī)制和作用靶點(diǎn)。已有研究證實(shí)，中藥可調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的凋亡率［29］。

蒙醫(yī)是蒙古族在長(zhǎng)期的醫(yī)療實(shí)踐中逐漸形成與發(fā)展起來的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，是一門具有鮮明民族特色和地域特點(diǎn)的醫(yī)學(xué)科學(xué)，在我國(guó)民族藥中占有重要地位。蒙醫(yī)學(xué)認(rèn)為骨性關(guān)節(jié)炎亦屬中醫(yī)“痹病”范疇，蒙醫(yī)結(jié)合中醫(yī)及西醫(yī)，運(yùn)用其獨(dú)特的蒙藥和療法，在治療骨性關(guān)節(jié)炎方面取得了較顯著的療效。蒙藥是否影響骨性關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞的凋亡，結(jié)論尚不確定，具有較廣闊的研究前景。可能成為防治骨性關(guān)節(jié)炎的一個(gè)新方法。

近年來研究顯示，骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)軟骨降解的發(fā)生除因軟骨基質(zhì)降解和（或）基質(zhì)合成受到抑制外，軟骨細(xì)胞凋亡異常也是一個(gè)重要原因。隨著對(duì)軟骨細(xì)胞凋亡研究的深入，發(fā)現(xiàn)軟骨細(xì)胞凋亡和骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展十分密切。目前對(duì)其發(fā)生機(jī)制以及各種因素之間相互作用的關(guān)系尚不清楚，有待進(jìn)一步深入研究，為OA的防治提供新的理論依據(jù)和新思路。

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