鄭 青，李國棟

妊娠糖尿病 (gestational diabetes mellitus，GDM)是威脅孕婦、胎兒健康的常見妊娠期并發(fā)癥之一，可引起妊娠高血壓、巨大兒、胎兒宮內(nèi)窒息、新生兒低血糖等。GDM的病因至今尚不清楚，胰島素抵抗 (insulin resistance，IR)被認(rèn)為是GDM發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。脂聯(lián)素 (ADP)是由脂肪細(xì)胞分泌的一種多肽類激素，與肥胖、IR、2型糖尿病 (T2DM)、動(dòng)脈粥樣硬化等密切相關(guān)［1］。內(nèi)脂素 (visfatin)是一種新發(fā)現(xiàn)的由內(nèi)臟脂肪組織分泌的具有類似胰島素樣作用的脂肪細(xì)胞因子，Krzyzanowska等［2］認(rèn)為GDM患者血清內(nèi)脂素水平與孕期的高糖狀態(tài)、胎盤組織參與內(nèi)脂素的表達(dá)與調(diào)控及妊娠時(shí)處于一種慢性炎癥狀態(tài)有關(guān)。運(yùn)動(dòng)、飲食治療作為對GDM的治療，在安全有效的前提下，可使部分GDM婦女免除胰島素治療。本研究通過觀察GDM患者運(yùn)動(dòng)、飲食干預(yù)前后血清脂聯(lián)素、內(nèi)脂素水平及胰島素抵抗指數(shù) (HOMA－IR)等指標(biāo)的變化，探討脂聯(lián)素、內(nèi)脂素、IR在GDM發(fā)病機(jī)制中的作用及運(yùn)動(dòng)、飲食治療的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年10月—2011年8月在我院產(chǎn)科行產(chǎn)前檢查的妊娠24～28周的孕婦88例，均進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)。排除哮喘、1型糖尿病、結(jié)締組織病、炎性腸病等慢性疾病及內(nèi)分泌疾病者;近2周有急性感染者;近期使用皮質(zhì)激素者。

根據(jù)美國糖尿病學(xué)會 (American Diabetes Association，ADA)2009年GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)，將孕婦分為GDM組 (38例)及糖耐量正常組 (NGT組，50例)，并跟蹤隨訪所有孕婦12周。兩組孕婦的年齡、孕周及體質(zhì)指數(shù) (BMI)間有可比性，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見表1)。

1.2 方法

1.2.1 飲食干預(yù) GDM組孕婦于孕中期 (孕24～28周)開始進(jìn)行為期12周的飲食干預(yù)，飲食標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)膳食熱量制訂方法［3］:每天攝入總熱量 (kcal) =基礎(chǔ)能量消耗 (BEE) ×活動(dòng)系數(shù)+200，BEE=(14.7W+496) ×95% (18～44歲)，W=體質(zhì)量 (kg)，活動(dòng)系數(shù)為1.56。飲食中碳水化合物占總熱量的50%～55%，蛋白質(zhì)占15%～20%，脂肪占20%～30%，低脂牛奶300～500 ml/d。根據(jù)孕婦的血糖控制情況，每天按4～6餐分配，其中水果于兩餐之間食用，血糖控制不穩(wěn)者減少水果的食用量。

1.2.2 運(yùn)動(dòng)干預(yù) GDM組孕婦于孕中期開始進(jìn)行為期12周的運(yùn)動(dòng)干預(yù)，以上肢運(yùn)動(dòng)為主，飯后40 min～1 h，坐在有堅(jiān)固靠背的椅子上，選擇兩個(gè)約1 kg重的物體，兩手各拿1個(gè)，向上高舉過頭，雙手交替各舉5次，然后雙臂同時(shí)上舉。如此重復(fù)，持續(xù)15 min，休息5 min，重復(fù)3次，3次/周。期間每天保持餐后0.5～1.0 h適量散步等中等量活動(dòng)，持續(xù)30 min。

1.2.3 標(biāo)本采集及觀察指標(biāo) 所有入選孕婦于孕中期及孕晚期，即孕37～40周清晨空腹取血，立即測定空腹血糖(FBG)、空腹胰島素 (FINS)、血脂〔包括三酰甘油 (TG)、總膽固醇 (TC)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL－C)、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL－C)〕。其余標(biāo)本離心后取上清液，－20℃保存待檢脂聯(lián)素及內(nèi)脂素。

FBG及血脂測定采用德國貝克曼Dxc800型全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑。FINS采用電化學(xué)發(fā)光法檢測 (羅氏Cobas e601全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光儀及配套試劑)。按穩(wěn)態(tài)模型計(jì)算HOMA－IR，公式為HOMA－IR=(FINS×FBG)/22.5。血清脂聯(lián)素及內(nèi)脂素均采用ELISA法測定，試劑盒分別由深圳市賽爾生物技術(shù)有限公司和上海稀美生物科技有限公司提供，檢測儀器為上海MK3型全自動(dòng)酶標(biāo)儀。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。計(jì)量資料以 (±s)表示，組間比較采用 t檢驗(yàn);HOMA－IR與各指標(biāo)之間的相互關(guān)系采用Spearman線性相關(guān)分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 孕中期兩組孕婦觀察指標(biāo)比較 孕中期兩組孕婦的年齡、孕周、BMI及TC、HDL－C水平間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);兩組 FBG、FINS、HOMA－IR、TG、LDL－C、脂聯(lián)素、內(nèi)脂素水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表1)。

表1 孕中期兩組孕婦觀察指標(biāo)比較 (±s)Table 1 Comparison of observed index between two groups of pregnant women in middle pregnancy

表1 孕中期兩組孕婦觀察指標(biāo)比較 (±s)Table 1 Comparison of observed index between two groups of pregnant women in middle pregnancy

注:BMI=體質(zhì)指數(shù)，F(xiàn)BG=空腹血糖，F(xiàn)INS=空腹胰島素，HOMA－IR=胰島素抵抗指數(shù)，TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，HDL－C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL－C=低密度脂蛋白膽固醇

組別 例數(shù) 年齡(歲)孕周(周)BMI(kg/m2)FBG(mmol/L)(mU/L) HOMA－IR TG(mmol/L)FINS TC(mmol/L)HDL－C(mmol/L)LDL－C(mmol/L)脂聯(lián)素(mg/L)內(nèi)脂素(μg/L).28 2.78±0.81 12.82±3.41 6.70±4.53 GDM組 38 29.3±3.0 27.0±1.8 26.3±3.9 5.51±0.8915.96±4.033.90±1.31 3.58±1.32 5.94±0.99 1.87±0.34 3.92±0.73 7.42±3.21 10.23±5.01 t NGT組 50 28.9±2.8 26.3±1.6 25.8±4.5 4.48±0.50 11.42±3.96 2.27±1.05 2.59±1.01 5.82±1.03 1.83±0 5 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.01 ＜0.01 0.117 3.156 －6.125 4.568 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.0值0.467 0.619 1.019 3.042 4.844 3.281 3.33 1.219

Spearman線性相關(guān)分析表明:HOMA－IR與年齡、孕周、TG、內(nèi)脂素水平呈正相關(guān) (r值分別為0.313、0.619、0.402、0.514，均P＜0.05)，與脂聯(lián)素水平呈負(fù)相關(guān) (r=－0.364，P＜0.05)。

2.2 孕晚期兩組孕婦觀察指標(biāo)比較 孕晚期兩組孕婦BMI、FBG、HOMA－IR、脂聯(lián)素、內(nèi)脂素水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);干預(yù)后GDM組的FINS、TG、LDL－C水平較干預(yù)前下降，BMI較干預(yù)前增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表2)。Spearman線性相關(guān)分析表明:脂聯(lián)素水平與孕周、FBG水平呈負(fù)相關(guān) (r值分別為－0.594和－0.271，均P＜0.05);內(nèi)脂素水平與孕周、FINS水平呈正相關(guān) (r值分別為0.534和0.395，均P＜0.05)。

表2 孕晚期兩組孕婦觀察指標(biāo)比較 (±s)Table 2 Comparison of observed index between two groups of pregnant women in late pregnancy

表2 孕晚期兩組孕婦觀察指標(biāo)比較 (±s)Table 2 Comparison of observed index between two groups of pregnant women in late pregnancy

注:與干預(yù)前GDM組比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) 孕周(周)BMI(kg/m2)FBG(mmol/L)(mU/L) HOMA－IR TG(mmol/L)FINS TC(mmol/L)HDL－C(mmol/L)LDL－C(mmol/L)脂聯(lián)素(mg/L)內(nèi)脂素(μg/L)10.14±3.50 7.81±4.81 GDM組 38 38.9±3.0 29.5±3.6* 5.48±0.91 13.28±4.33* 3.23±1.28 2.94±0.97* 5.90±1.02 1.86±0.29 3.01±0.79* 7.37±3.18 10.86±4.92 t NGT組 50 39.0±2.5 27.9±3.3 4.69±0.71 11.80±4.12 2.45±1.09 2.61±0.98 5.79±1.09 1.88±0.31 2.82±0.87 121 1.118 －4.884 3.435 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.0值－0.377 3.742 3.082 1.538 3.077 1.002 1.218 －0.5 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05

3 討論

IR是指機(jī)體組織或靶細(xì)胞對胰島素缺乏的反應(yīng)，即其敏感性或 (和)反應(yīng)性降低的一種病理狀態(tài)。妊娠期存在IR的原因可能是妊娠期胎盤分泌的激素對抗胰島素的作用及妊娠期糖皮質(zhì)激素的分泌增加。由于IR和胰島素敏感性降低，妊娠的生理過程較容易導(dǎo)致糖耐量異常，尤其在妊娠中晚期。GDM孕婦較NGT孕婦存在更嚴(yán)重的IR［4］。本研究亦證實(shí)了這一點(diǎn)，即以HOMA－IR作為評價(jià)IR的指標(biāo)，GDM組無論干預(yù)前 (孕中期)還是干預(yù)后 (孕晚期)，HOMA－IR均顯著高于同期NGT組;HOMA－IR與孕齡、孕周、TG、FINS水平呈正相關(guān);GDM患者干預(yù)前血清TG、LDL－C水平顯著高于NGT組，由于高血脂可導(dǎo)致線粒體產(chǎn)生大量活性氧簇，損壞線粒體功能，引起氧化應(yīng)激，故與IR的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

脂聯(lián)素具有胰島素增敏作用，還可以抑制腫瘤壞死因子α(TNF－α)的合成及其在內(nèi)皮細(xì)胞中的作用，而TNF－α本身可直接影響胰島素信號鏈，增加胰島素受體底物的絲氨酸磷酸化，從而導(dǎo)致胰島素受體酪氨酸自身磷酸化下降和胰島素受體酪氨酸酶活性降低，進(jìn)而顯著降低胰島素受體底物分子與胰島素受體結(jié)合的能力，最終影響下游的信號路徑而引起IR。多項(xiàng)研究表明，較低水平的脂聯(lián)素是預(yù)測GDM的一個(gè)指標(biāo)［5］。本研究結(jié)果顯示，GDM組干預(yù)前 (孕中期)、干預(yù)后 (孕晚期)脂聯(lián)素水平均較同期NGT組顯著降低;且脂聯(lián)素水平與HOMA－IR呈負(fù)相關(guān)，提示脂聯(lián)素的降低是發(fā)生IR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與Hotta等［6］的研究一致，即脂聯(lián)素水平的下降與IR發(fā)展相平行，IR越嚴(yán)重，脂聯(lián)素水平越低。

內(nèi)脂素可促進(jìn)脂肪組織的分化，可能是聯(lián)系機(jī)體糖脂代謝的重要分子［7］。在正常妊娠期間，內(nèi)脂素在胎膜的羊膜上皮細(xì)胞、間葉細(xì)胞、絨毛細(xì)胞滋養(yǎng)層及壁蛻膜均有表達(dá)，并且隨著妊娠的推進(jìn)，胎膜日益膨脹，組織細(xì)胞凋亡增加，內(nèi)脂素的表達(dá)也隨之升高，這與本研究結(jié)果一致，即內(nèi)脂素水平與孕周、FINS水平呈正相關(guān)。Krzyzanowska等［2］研究認(rèn)為在妊娠27～36周時(shí)，GDM患者血清內(nèi)脂素水平顯著高于正常孕婦，本研究結(jié)果與之一致，即孕中期GDM組孕婦內(nèi)脂素水平顯著高于NGT組。

運(yùn)動(dòng)、飲食、胰島素治療是主要的治療方法，運(yùn)動(dòng)能減輕IR，從GDM病因上解決了問題［8］。本研究結(jié)果顯示，運(yùn)動(dòng)、飲食干預(yù)后，GDM組孕婦FINS、TG、LDL－C水平較干預(yù)前顯著降低，并能有效抑制脂聯(lián)素、HOMA－IR、內(nèi)脂素水平隨孕期推進(jìn)而進(jìn)一步降低或升高。運(yùn)動(dòng)可改善IR、增強(qiáng)組織對胰島素的敏感性。Saha等［9］研究表明，運(yùn)動(dòng)可以激活A(yù)MP－激活蛋白酶 (AMPK)，使其含量增加。AMPK是運(yùn)動(dòng)刺激葡萄糖攝取的介導(dǎo)信號，可以促進(jìn)骨骼肌對葡萄糖的利用，并且降低丙二酰輔酶A的水平，從而通過這兩者改善IR。持續(xù)規(guī)律運(yùn)動(dòng)可使骨骼肌細(xì)胞葡萄糖運(yùn)載蛋白4含量增加，從而通過受體后機(jī)制增加骨骼肌對胰島素的敏感性。孕期孕婦的體質(zhì)量大幅度增長，致孕婦體內(nèi)脂肪組織明顯增加，中低等強(qiáng)度長時(shí)間有氧運(yùn)動(dòng)造成人體中能量供應(yīng)負(fù)平衡，充分動(dòng)用體內(nèi)脂肪分解供能，使體內(nèi)脂肪減少［10］。有研究表明，運(yùn)動(dòng)能夠提高卵磷脂－膽固醇轉(zhuǎn)酰基酶的活性，加速極低密度脂蛋白的降解，使部分極低密度脂蛋白的密度達(dá)到HDL－C水平［11］。

飲食干預(yù)是有效治療的基礎(chǔ)，在GDM患者的飲食干預(yù)方案中，制訂總熱量的攝入關(guān)系到血糖控制的好壞，并涉及患者年齡、體質(zhì)量、孕期、活動(dòng)水平等因素。本研究選用中國營養(yǎng)學(xué)會推薦的方案，結(jié)合規(guī)律性上肢運(yùn)動(dòng)及每日散步等中等量活動(dòng)，能較好地控制GDM孕婦的體質(zhì)量 (使體質(zhì)量按孕期的正常體質(zhì)量生長)，改善了IR、血脂、脂聯(lián)素及內(nèi)脂素水平，取得了一定效果，對GDM的結(jié)局 (尤其是圍生兒的健康)有重要意義。

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